Université de Rennes 1 Etude du rôle de la voie NOTCH dans la régulation de Shh au cours du développement du cerveau antérieur chez les vertébrés Study of the role of NOTCH pathway in Shh regulation during vertebrate brain development ShhNotchholoprosencéphaliehypothalamusneuronemultigénisme ShhNotchholoprosencephalyhypothalamusneuronmultigenism Protéine Sonic hedgehog Holoprosencéphalie Hypothalamus Neurones Prosencéphale L’holoprosencéphalie (HPE) est une pathologie du développement définie par un défaut de clivage du cerveau antérieur le long de la ligne médiane. Elle est caractérisée par une hétérogénéité phénotypique et une pénétrance incomplète. Le morphogène SHH est la principale molécule impliquée dans l’apparition de l’HPE. La voie NOTCH a été également impliquée dans l’apparition d'HPE chez les patients. Dans cette étude, j’ai montré que c’est en maintenant l’expression de Shh dans le cerveau ventral que NOTCH contribue à l’apparition de l’HPE. J’ai également montré que la voie NOTCH était impliquée dans la neurogenèse précoce au niveau de l’hypothalamus. Enfin, des mutants souris hypomorphes pour la voie SHH et la voie NOTCH présentent des anomalies discrètes de la ligne médiane correspondant à une dysplasie de la glande hypophysaire et une malformation de l’os basisphénoïde. Les mêmes anomalies sont observées chez les patients HPE. Ce travail nous a donc permis de générer un modèle animal reproduisant une forme d'HPE qui repose sur la double inactivation partielle de deux voies de signalisation moléculaire. Ce résultat renforce l'hypothèse d'une transmission multigénique pour cette pathologie complexe du développement de la ligne médiane. Holoprosencephaly (HPE) is a developmental pathology defined by a lack of forebrain cleavage along the midline and characterized by phenotypic heterogeneity and incomplete penetrance. The morphogen SHH is the main molecule involved in the onset of HPE. The NOTCH pathway has also been implicated in the occurrence of HPE in patients. In this study, I showed that NOTCH pathway activation was necessary to maintain Shh expression in the ventral forebrain. Furthermore, I demonstrated the implication of NOTCH pathway in early neurogenesis in the hypothalamus. Finally, a hypomorphic mouse model for both SHH and NOTCH pathways has shown the appearance of pituitary gland dysplasia associated with basisphenoid bone malformations reminiscent of abnormalities observed in HPE patients. This work has allowed us to generate an animal model reproducing an HPE phenotype based on the partial inactivation of two molecular signaling pathways. This result reinforces the hypothesis of a multigenic transmission for this complexe pathology that affects midline development. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 19689 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/3570828d-83bb-424e-9443-5d431f6facdb Hamdi-Rozé Houda 1985-11-27 XX 18739783X houda.roze@gmail.com 2019REN1B046 http://www.theses.fr/2019REN1B046 2019-11-29 Biologie cellulaire, biologie du développement Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiDupéValérieintervenant_1163919313 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 IGDR partenaireRecherche_2 178579254 ddc:570 DupéValérieUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes)Universite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) IGDR ASCII PDF 20161517