Université de Rennes 1 Caractérisation du phénotype hépatosplénique d'un nouveau modèle de rats acéruloplasminémiques pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'acéruloplasminémie héréditaire Characterization of the hepatosplenic phenotype from a new aceruloplasminemic rat model for a better understanding of hereditary aceruloplasminemia pathophysiological mechanisms Maladie génétiquePhysiopathologieMétabolismeModèles animaux Genetic diseasePathophysiologyMetabolismAnimal models Maladies héréditaires Physiopathologie FerMétabolisme Modèles animaux L’acéruloplasminémie héréditaire est une pathologie génétique rare, résultant en une absence de céruloplasmine fonctionnelle dans le plasma. La pathologie entraîne des surcharges en fer, notamment au niveau hépatocytaire. Cependant, les macrophages hépatiques et spléniques des patients ne semblent pas impactés par la surcharge en fer, alors même que la céruloplasmine est décrite comme nécessaire à la sortie du fer macrophagique. Notre hypothèse était que la céruloplasmine n’est pas indispensable à la sortie du fer macrophagique, et que des mécanismes sans lien direct avec le rôle rapporté de la céruloplasmine sont à l’origine du phénotype hépatosplénique rencontré dans la pathologie. Nous avons réalisé une synthèse des cas cliniques d’acéruloplasminémie rapportés dans la littérature, confirmant la présence d’un phénotype hépatosplénique suggérant que le rôle de la céruloplasmine est incomplètement compris. Nous avons par la suite développé et caractérisé un modèle original de rats acéruloplasminémiques, reproduisant le phénotype hépatosplénique humain. Les données récoltées dans ce modèle suggéraient que la céruloplasmine n’est pas nécessaire à la sortie du fer macrophagique. D’autres résultats ont par ailleurs mis en évidence des anomalies du métabolisme des métaux non-ferreux, en lien avec la pathologie. Hereditary aceruloplasminemia is a rare genetic disease, resulting in a lack of functional ceruloplasmin in plasma. This pathology leads to iron overload, especially in hepatocytes. However, liver and spleen macrophages are not iron overloaded, despite the reported important role of ceruloplasmin in iron egress from macrophages. Our hypothesis was that ceruloplasmin is not essential for iron egress from macrophages, and that some mechanisms, not in direct link with the ceruloplasmin reported role, are the cause of the hepatosplenic phenotype observed in the disease. We performed a synthesis of aceruloplasminemia clinical cases reported in the literature, confirming by this way the presence of an hépatosplenic phenotype that suggest an imperfect undersanding of ceruloplasmin role. We then performed and characterized a new rat model of aceruloplasminemia, reproducing the human hepatosplenic phenotype. The data obtained in this model suggested that ceruloplasmin is not essential for macrophage iron egress. Otherwise, some other results highlighted abnormalities regarding to non-iron metals metabolism, in link with aceruloplasminemia. Electronic Thesis or DissertationText fren application/pdf1 : 5011 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/117faafe-bd64-4a26-a25a-dfa4fde32af5 Kenawi Moussa 1992-04-29 FR 255765118 moussakenawi@outlook.fr 2019REN1B045 http://www.theses.fr/2019REN1B045 2019-11-14 Physiologie, physiopathologie et biologie systémique médicale Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiLoréalOlivierintervenant_1093354525Jolivet-GougeonAnneintervenant_2061432083 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) partenaireRecherche_2 179960261 ddc:610 LoréalOlivierJolivet-GougeonAnneUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes)Universite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) ASCII PDF 5131732 restriction 2019-11-14 2021-11-14 restriction 2019-11-14 2021-11-14