Université de Rennes 1 Molecular causes and physiopathological consequences of Hallermann-Streiff syndrome Causes moléculaires et conséquences physiopathologiques du syndrome d'Hallermann-Streiff Maladies du développementrareséquençage de l’exomevariants de novocondensine Developmental disordersrarewhole exome sequencingde novo variantscondensin Maladies congénitales Crâne -- Malformations Mutation (biologie) Condensine Le syndrome de Hallermann-Streiff (HSS) est un trouble du développement extrêmement rare qui se caractérise par un vieillissement prématuré, une microcéphalie, une microphtalmie, des cataractes congénitales, un nez en bec et une petite taille harmonieuse. Jusqu’à présent, aucune étude n’a pu mettre en évidence la survenue de cette pathologie ainsi quelles mutations intervenant dans l’apparition de HSS demeurent inconnues. Mon projet de thèse avait pour but de découvrir de nouveaux gènes chez des patients HSS n’ayant aucun défaut génétique connu. J’ai pu mettre en évidence quatre variants de novo dans les gènes COL3A1, MYH4, SUCNR1 et UGT2B4 chez un patient HSS et j’ai également détecté une mutation de novo dans le gène SCAF1 chez un autre patient. A l’exception de COL3A1, les gènes identifiés n’ont été associés à aucun défaut de développement et les variants retrouvés ont été prédits comme bénins par les outils in sillico. Cependant, il semble toutefois très probable que le variant de COL3A1 soit impliqué dans l’apparition de HSS, c’est pourquoi des recherches plus approfondies seront nécessaires pour confirmer sa pathogénicité. Récemment, des analyses de séquençage complet de l’exome ont révélé, chez quatre patients HSS non apparentés, les premiers variants candidats au niveau des gènes SMC2, SMC4, CHD6 et FAM111. Mon travail a eu pour but de prouver l’implication de ces gènes dans l’étiologie de HSS. J’ai démontré que ces gènes candidats étaient co-régulés aux niveaux transcriptionnel et traductionnel. De plus, j’ai établi le fait que la plupart des gènes dérégulés dans HSS avaient un rôle dans des processus liés à l’ADN, dont la ségrégation des chromosomes sœurs et la réplication de l’ADN. Mes résultats obtenus au cours de ma thèse, renforcent fortement l’implication de ces gènes dans la pathologie ainsi que la probabilité que cette dernière soit liée à la chromatine. Par ailleurs, j’ai pu montr que la diminution de la longueur des télomères ainsi que des défauts de prolifération cellulaire étaient associés à HSS, en accord avec l’aspect progéroïde du syndrome. L’ensemble de mes résultats, ont permis de mettre en évidence et pour la première fois les dérégulations génétiques survenus chez tous les patients HSS ainsi que les mécanismes physiologiques pathogènes qui sont à l’origine de son apparition. Hallermann-Streiff syndrome (HSS) is an extremely rare developmental disorder characterized by premature aging, microcephaly, microphtamia, congenital cataracts, beaked nose, and proportionate short stature. Until now, the causative mutations in HSS remain unknown. My PhD work aimed to unravel novel genes in the HSS patients with unknown molecular basis. I revealed four de novo variants in the COL3A1, MYH4, SUCNR1, and UGT2B4 in one HSS patient. In another HSS patient, I detected a de novo mutation in the SCAF1 gene. Except for COL3A1, the identified genes have never been associated any developmental disorder and the variants were predicted as benign by the in silico tools. The null COL3A1 variant however seems most likely to be involved in HSS. Further investigations are required to confirm the pathogenicity of the detected variant in HSS. Recently, trio-based whole exome sequencing (WES) revealed the first candidate variants in the SMC2, SMC4, CHD6, and FAM111A genes in four unrelated HSS patients. My PhD work aimed to investigate the actual involvement of the genes in the etiology of HSS. I demonstrated that the candidate genes co-regulate at the transcriptional and protein levels. Furthermore, I established that most genes dysregulated in HSS are involved in DNA related process including sister chromosome segregation and DNA replication. My findings strongly reinforce the involvement of the genes in the disorder and point to the likelihood of HSS as a chromatin-related disease. Moreover, I revealed that telomere length attrition and impaired cellular proliferation are associated to HSS, consistently with the progeroid features present in the disorder. Altogether, my work revealed the first common features in HSS and shed light onto the pathogenic mechanisms that account for the disease. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 27612 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/66b40169-0f6f-4a36-990c-01ad841d1429 Diab Farah 1992-01-01 XX 24271448X farahdiab@outlook.com 2019REN1B042 http://www.theses.fr/2019REN1B042 2019-10-28 Biochimie, biologie moléculaire et cellulaire Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiWatrinErwanintervenant_1075938030 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 IGDR partenaireRecherche_2 178579254 ddc:570 WatrinErwanUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes)Universite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) IGDR ASCII PDF 28274719