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| Développement postnatal du dialogue microbiote – cellules épithéliales intestinales – système nerveux entérique : applications à la maladie de Hirschsprung (Postnatal development of the cross talk between microbiota – intestinal epithelial cells – enteric nervous system : application to the Hirschsprung’s disease) Arnaud, Alexis Pierre-Emmanuel - (2019-05-16) / Universite de Rennes 1 - Développement postnatal du dialogue microbiote – cellules épithéliales intestinales – système nerveux entérique : applications à la maladie de Hirschsprung
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Boudry, Gaëlle Discipline : Physiologie, physiopathologie, biologie systémique médicale Laboratoire : Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Hirschsprung, entérocolite, homéostasie, microbiote, dysbiose, barrière épithéliale
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Résumé : La maladie de Hirschsprung (MH) est une malformation congénitale rare liée à l’absence de cellule ganglionnaire du système nerveux entérique responsable d’une occlusion néonatale. Sa morbidité reste importante en particulier en raison des entérocolites (HAEC) dont la physiopathologie est encore mal connue. Une rupture de l’homéostasie intestinale est suspectée. Nous avons étudié la maturation postnatale de l’homéostasie intestinale chez le porcelet sain (étude PIGLET), mis en place un modèle animal d’aganglionnose (étude BAC) et analysé le microbiote de patients atteints de MH (étude MICROPRUNG). Nos résultats ont montré qu’il existe un co-développement des principaux acteurs de l’homéostasie en fonction de l’âge et du site intestinal chez le porcelet sain. L’aganglionnose induite au niveau du rectosigmoïde a entrainé une augmentation de la perméabilité épithéliale, un profond remodelage de l’expression des protéines de jonctions serrées et de modifications du microbiote. Enfin, le microbiote fécal des patients atteints d’une MH était différent entre les groupes sans et avec HAEC. Un cluster de composition globale a été mis en évidence chez les enfants de moins de 2 ans quel que soit leur statut HAEC, et certaines familles de bactéries particulièrement impliquées dans les MICI présentaient une abondance supérieure chez les patients HAEC. Nos travaux confirment que l’aganglionnose pourrait être le premier élément d’une cascade d’événements perturbant la mise en place de l’homéostasie intestinale, avec un rôle prépondérant du microbiote dans la survenue de ces HAEC. La diminution de la fréquence des HAEC après 2 ans pourrait être liée à l’évolution du microbiote avec l’âge. Abstract : Hirschsprung’s disease (HD) is a congenital malformation due to the absence of enteric nervous system’s ganglionic cell causing neonatal obstruction. Its morbidity is partly due to Hirschsprung’s associated enterocolitis (HAEC) whose pathophysiology remains unknown. Disruption of intestinal homeostasis could be the cause. We studied the postnatal maturation of intestinal homeostasis in healthy piglets (PIGLET study), set up an animal model of aganglionnosis (BAC study) and analyzed fecal microbiota in a cohort of HD patients (MICROPRUNG study). Our results showed that the various actors of intestinal homeostasis co-develop with variations depending on age and intestinal location in healthy piglets. Induced aganglionnosis of the rectosigmoid was associated with increased intestinal permeability, profound remodelling of tight junctions’ expression and modifications of the microbiota. Finally, the faecal microbiota of HD patients was different between HD with or without HAEC. A global microbiota composition cluster was found in patients below 2 years of age whatever their HAEC status. Abundance of bacteria families that are particularly involved in IBDs was increased in HAEC patients. This work confirms that aganglionnosis could be the first step towards a cascade of events leading to an intestinal homeostasis disruption, with a major role of the microbiota in HAEC onset. The decrease of HAEC frequency after 2 years of age could be linked to microbiota maturation with age. | |||