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| Fine-tuning UPR signals and subsequent cellular outputs (Réglage fin des signaux UPR et des effets cellulaires ultérieurs) Papaioannou, Alexandra - (2019-04-04) / Universite de Rennes 1 Fine-tuning UPR signals and subsequent cellular outputs
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Langue : Anglais Directeur(s) de thèse: Chevet, Eric Discipline : Biologie moléculaire et structurale, biochimie Laboratoire : Chemistry Oncogenesis Stress and Signaling (COSS) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Réticulum Endoplasmique, ATF6, IRE1, XBP1, cancer
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Résumé : La présente thèse explore le monde de la biologie du stress du RE (réticulum endoplasmique). Une vue globale du RE et du stress du RE est d'abord fournie en commençant par les mécanismes de base impliqués pour aller vers de possibles applications cliniques. L'accent est ensuite mis sur le rôle crucial de l'UPR dans la cancérogénèse, qui est activée en réponse au stress du RE dans la micro-environnement de la tumeur. Après avoir passé en revue ces aspects, nous mettons en évidence des éléments manquants dans notre compréhension de la façon dont les signaux UPR sont affinés et conduisent soit à la restauration de l'homéostasie du RE et des cellules soit à la mort cellulaire. Parmi les branches de l'UPR, les signaux ATF6 et IRE1 deviennent notre sujet d'investigation en raison de leur convergence dans la régulation du facteur XBP1 favorisant la survie. D'une part, nous découvrons les mécanismes provenant du lumen du RE qui régulent l'activation de l'ATF6 en réponse au stress du RE et affectant la signalisation adaptative cellulaire de l'ATF6 en aval. D'autre part, nous observons l'existence d'un réseau autorégulateur de l'activité RNase de l’IRE1 consistant en un système tyrosine kinase-phosphatase ciblant la RtcB et impactant l'épissage de l'ARNm de XBP1. Ainsi, grâce à nos études, nous avons découvert un circuit de signalisation intégré capable d’ajuster avec précision les sorties cellulaires de l’activation conjointe ATF6 et IRE1 en réponse au stress du RE. Abstract : The present thesis explores the world of ER (endoplasmic reticulum) stress biology. A global view of ER and ER stress is first provided with a transition from the basic mechanisms involved to possible clinical applications. The focus is then placed to the crucial role of the UPR in carcinogenesis that is activated in response to ER stress in the micro-environment of the tumor. After reviewing these aspects, we point to missing parts in our comprehension of how UPR signals are fine-tuned and lead to either restoration of ER and cell homeostasis or cell death. Among the UPR branches, ATF6 and IRE1 signaling become our focus of investigation because of their convergence in the regulation of the pro-survival factor XBP1s. On the one hand, we unravel mechanisms originating from the ER lumen that regulate the ATF6 activation in response to ER stress and affect its downstream cell adaptive signaling. On the other hand, we witness the existence of an auto-regulatory network of IRE1 RNase activity consisted of a tyrosine kinase-phosphatase system that targets RtcB and impacts on XBP1 mRNA splicing. Hence, through our studies we uncover an integrated signaling circuit that can fine-tune the cellular outputs of the joint ATF6 and IRE1 activation in response to ER stress. | |||