L’ustekinumab, anticorps monoclonal ciblant les interleukines 12 et 23, déclenche-t-il des accidents cardiovasculaires ? SNDS-SNIIRAM 2010-2016

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L’ustekinumab, anticorps monoclonal ciblant les interleukines 12 et 23, déclenche-t-il des accidents cardiovasculaires ? SNDS-SNIIRAM 2010-2016
(Short-term major adverse cardiovascular events triggered by ustekinumab, a monoclonal antibody targeting interleukin 12 and 23)

Poizeau, Florence - (2018-10-05) / Universite de Rennes 1 - L’ustekinumab, anticorps monoclonal ciblant les interleukines 12 et 23, déclenche-t-il des accidents cardiovasculaires ? SNDS-SNIIRAM 2010-2016

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Langue : Français

Directeur(s) de thèse: Dupuy, Alain

Discipline : Medecine

Classification : Médecine et santé

Mots-clés : Psoriasis , ustekinumab , Cardiovasculaire , biothérapies , Th17 , anti-IL12/23 , anti-IL17 , SNDS-SNIIRAM, case-time-control, case-crossover

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Résumé : Introduction : L’ustekinumab (Stelara®) est un anticorps monoclonal anti-interleukine (IL) 12/23 commercialisé depuis mars 2010. Il est indiqué en cas de psoriasis, rhumatisme psoriasique et depuis 2015 dans la maladie de Crohn. Une méta-analyse a alerté en 2011 sur un possible risque d’événements cardio-vasculaires graves (ECVG). L’ustekinumab pourrait déstabiliser les plaques d’athérome, via l’inhibition de la population lymphocytaire T helper 17. L’objectif était de rechercher un effet déclencheur d’ECVG à l’initiation de l’ustekinumab. Matériel et méthodes : L’ensemble des patients exposés à l’ustekinumab entre 2010 et 2016 a été identifié à partir des bases de données françaises de l’Assurance-maladie (SNDS-SNIIRAM). Les ECVG retenus étaient les syndromes coronariens aigus (SCA) et accidents vasculaires cérébraux (AVC). L’hypothèse d’une période à risque de 6 mois suivant l’initiation de l’ustekinumab a été testée par une analyse « case-time-control ». Elle compare, chez les sujets ayant fait un ECVG, le nombre d’initiations pendant les 6 mois qui précèdent les ECVG à celui des 6 mois antérieurs. Une interaction entre le niveau de risque cardio-vasculaire du patient (2 niveaux : faible ou élevé, en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire) et l’initiation de l’ustekinumab sur les ECVG a été recherchée. Résultats : Parmi les 9290 patients exposés à l’ustekinumab, 75 ont présenté un SCA, un AVC ou un angor instable en cours de traitement. L’analyse « case-time-control » des 98 ECVG survenus avant, pendant ou après la cure, et des 392 « témoins pour la tendance temporelle », a montré des OR significativement différents selon le niveau de risque cardiovasculaire du patient. Chez les patients à faible risque cardiovasculaire, on n’observait pas d’effet déclencheur de l’ustekinumab (OR=0,30, IC 95% [0,03 ; 3,13]). Chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, on observait un risque significatif de déclenchement d’ECVG par l’ustekinumab (OR=4,17 [1,19 ; 14,59]). Ce risque persistait dans les analyses de sensibilité. Discussion : Nos résultats suggèrent un « effet déclencheur » d’ECVG dans les mois qui suivent l’initiation de l’ustekinumab, identifié chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en cohérence avec l’hypothèse physiopathologique de déstabilisation des plaques d’athérome. Conclusion : Ces résultats incitent à des mesures de prudence dans l’indication d’ustekinumab chez les sujets à risque cardiovasculaire. Les autres biothérapies impliquant la voie lymphocytaire T helper17 (anti-IL17A, anti-IL17RA, anti-IL23), récemment commercialisées, pourraient être concernées par ce signal.

Abstract : Background: Ustekinumab is a monoclonal antibody that targets interleukin (IL) 12 and 23, marketed for patients with psoriasis and psoriatic arthritis since 2010, and for Crohn disease since 2015. A meta-analysis of randomized trials alerted in 2011 to a possible risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients receiving anti-IL12/23 antibodies. Inhibiting T-helper 17 cells could result in atherosclerotic plaque destabilization. We sought to evaluate a possible trigger effect of ustekinumab initiation upon MACE. Methods: All patients exposed to ustekinumab between 2010 and 2016 were identified from the database of the French National Health Insurance (SNDS-SNIIRAM). The hypothesis of a ‘risk’ period of 6 months following the initiation of ustekinumab was investigated by case-crossover and case-time-control analyses. The number of ustekinumab initiations during a period of 6 months preceding the MACEs was compared to the number of ustekinumab initiations during the previous 6 months. The cardiovascular risk (2 strata: high- or low-level) was determined for each patient according to the cardiovascular risk factors. Results: Among the 9290 patients exposed to ustekinumab over the study period, 65 had a myocardial infarction, 68 an unstable angina and 46 had a stroke. Odds-ratios (ORs) were significantly different between the 2 cardiovascular risk strata. Among patients at low-level cardiovascular risk, there was no trigger effect of ustekinumab initiation (OR, 0.30; 95% CI, 0.03-3.13). Among patients at high-level cardiovascular risk, ustekinumab initiations were associated with MACEs in the first 6 months on treatment (OR, 4.17; 95% CI, 1.19-14.59). Discussion: We provide real-world evidence that ustekinumab initiation trigger MACEs in patients at high cardiovascular risk. This is consistent with the hypothesis of an early destabilization of atherosclerotic plaques. Our result calls for caution as regards prescribing ustekinumab in patients at high cardiovascular risk. Since other recently developed biotherapies target the T-helper 17 pathway (anti-IL17A, anti-IL17RA, anti-IL23 antibodies), this signal for early events after treatment initiation should be known both from prescribers and cardiologists.