SCD-Universite de Rennes 1 Effets de l’hypoxie sur la régulation de l’expression et la fonction de la tétraspanine CD9 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant Effects of Hypoxia on the Regulation of the Expression and the Function of the CD9 Tetraspanin in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemias Leucémie aiguë lymphoblastique chez l’enfant Teneur en oxygène Protéine CD9 Tétraspanines ETV6-RUNX1 Lymphoblastic leukemia in children Oxygen content CD9 protein Tetraspanins ETV6-RUNX1 Leucémie aigüe lymphoblastique chez l'enfant Thèses et écrits académiques Tétraspanines Thèses et écrits académiques Micro-environnement tumoral Thèses et écrits académiques Testicule Teneur en oxygène Thèses et écrits académiques Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont le cancer le plus fréquent chez l’enfant et dérivent le plus souvent de précurseurs lymphoïdes B. D’importants progrès thérapeutiques ont permis d’améliorer considérablement le pronostic. Néanmoins, 15 à 20 % des enfants rechutent encore. Ces rechutes peuvent survenir de façon isolée ou combinée dans la moelle osseuse, le site primitif des lymphoblastes, et/ou dans des organes extramédullaires tels que le testicule ou le système nerveux central. Notre équipe a montré que la protéine transmembranaire CD9 jouait un rôle majeur dans la migration des blastes dans ces sites et notamment le testicule, par l’activation de la voie RAC1 en réponse à la stimulation des cellules par le CXCL12. Ici, nous avons mis en évidence qu’un faible niveau d’oxygène, caractéristique commune aux niches médullaire et extramédullaires, régulait positivement l’expression de CD9 aux niveaux transcriptionnel et protéique, via la voie majeure de réponse à l’hypoxie, dépendante du facteur de transcription Hypoxia Inducible Factor 1a (HIF1a). Nous montrons que HIF1a se fixe directement sur le promoteur de CD9 pour induire sa transcription. Nous montrons aussi que la protéine CD9 est essentielle aux propriétés d’adhérence et de migration des blastes dans des conditions de basse oxygénation, et que son action pourrait s’exercer à travers RAC1 comme en normoxie. Nos résultats dans des expériences de xénogreffe à des souris indiquent que la voie HIF1a favorise la dissémination des blastes, possiblement à travers la régulation qu’elle exerce sur CD9. Ainsi, ce travail contribue à mieux comprendre le rôle de CD9 dans la pathogenèse des LAL de l’enfant. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) are the most frequent cancer in children and derive most often from B-cell precursors. Huge therapeutic improvements have allowed to reach high survival rates near 90% at 10 years from diagnosis. However, 15-20% of children still relapse with a significant risk of death. Relapses can occur in bone marrow and/or extramedullary sites such as testis or central nervous system, usually referred as “sanctuary sites”. Our previous work showed that the transmembrane protein CD9 plays a major role in lymphoblasts migration into these sites, especially in testis, through the activation of RAC1 signaling upon blasts stimulation with C-X-C chemokine ligand 12 (CXCl12). Here, we addressed the question of putative common factors shared by bone marrow and extramedullary niches which could upregulate CD9 expression and function. Consequently, we found that low oxygen levels could actually enhance CD9 expression both at mRNA and protein levels. We further determined that Hypoxia Inducible Factor 1a (HIF1a), the master transcription factor involved in hypoxia response, binds directly CD9 promoter to induce its transcription. We also showed that CD9 protein is crucial for leukemic cell adhesion and migration at low oxygen levels, possibly through its action on RAC1 signaling. Mouse xenograft experiments indicate that HIF1a signaling pathway favors ALL cells dissemination, which may involve CD9 as well. The present work increments our understanding of CD9 implication in ALL pathogenesis. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 127535 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/bce5118d-9fee-402b-add2-a63fce9472ec Gaudichon Jérémie 1985-08-06 FR 19187132X jeremiegaudichon@gmail.com 2018REN1B026 http://www.theses.fr/2018REN1B026 2018-10-03 Cancérologie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 non ouiGandemerVirginieintervenant_1058929495TroadecMarie-Bérengèreintervenant_209336038X Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 IGDR partenaireRecherche_2 178579254 ddc:610 GandemerVirginieTroadecMarie-BérengèreUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes)Universite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) IGDR ASCII PDF 130595659 confidentialité 2018-10-03 2019-04-03 restriction 2018-10-03 2019-04-03