Université de Rennes 1 Dynamique et mécanique de complexes dystrophine-actine-lipides membranaires Dynamics et mecanics of dystrophin complexes with actin and mambrane lipids Dystrophinemyopathiesmodélisation moléculaireinteraction protéine-protéineinteraction protéine-lipides Dystrophinmyopathiesmolecular modelingprotein-protein interactionprotein-lipid interaction Dystrophine Thèses et écrits académiques Myopathie primitive progressive Thèses et écrits académiques Molécules -- Modèles Thèses et écrits académiques Interactions protéine-protéine Thèses et écrits académiques La dystrophine est une protéine filamenteuse qui contribue à la structuration des cellules musculaires en créant un lien entre le cytosquelette et le sarcolemme. Avec l’actine du cytosquelette et les lipides membranaires, la dystrophine représente l’un des éléments d’un complexe macromoléculaire, localisé sous la membrane plasmique, dont le rôle est la prévention des dommages qui pourraient être induits à force de contractions-relâchements répétés. De tels dommages, notamment des ruptures du sarcolemme, sont observés chez des personnes atteintes de myopathies de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD), des maladies causées par des mutations qui altèrent l’expression ou la fonction de la dystrophine. Ces myopathies sont actuellement incurables et une connaissance approfondie de la relation structure-fonction de la dystrophine et de ses interactions avec ses partenaires s’avère absolument nécessaire à la mise au point de nouvelles stratégies de thérapies géniques. Cette protéine se compose de quatre domaines fonctionnels, dont un domaine central filamentaire, constitué de 24 répétitions successives d’un même motif structural, un faisceau de trois hélices alpha ou « coiled-coil ». Or, il a été récemment montré que la structure de ce domaine central n’est pas strictement linéaire et que certaines régions inter-répétitions (linker) forment des coudes, délimitant ainsi des sous-domaines d’interaction spécifiques. Cette thèse a pour objectif de comprendre l’origine de cette diversité de conformations inter-répétition dans un domaine structuralement homogène, et d’explorer comment elle permet à certaines régions de se différencier afin d’interagir avec l’actine et/ou les lipides membranaires. Dystrophin is a filamentous protein involved in muscular cells structure which links the cytoskeleton to the sarcolemma. Together with cytoskeletal actin and membrane lipids, dystrophin is a part of a macromolecular complex, located under the sarcolemma, which prevents damages induced during repeated muscle contractions and relaxations. Such damages, including sarcolemma disruption, are found in people with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and Becker muscular dystrophy (BMD), diseases caused by mutations altering dystrophin expression or function. There is currently no treatment to cure these myopathies, and a deep understanding of the structure-function of the dystrophin and its interactions with its partners is necessary to the development of gene therapy strategies. Structuraly, this protein is composed of four functionnal domains, including a long filamentous central domain, composed of 24 successive coiled-coil repeats. It was recently showed that the central domain is not rod shaped and some inter-repeats regions (linker) are kinked, delimiting specific interaction sub-domains. This thesis aims to bring knowledge about the basis of the conformationnal diversity of linkers in a structuraly homogenous domain in human dystrophin. We explore how dystrophin delimits some regions that interact with f-actin and/or membrane lipids. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 10645 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/891c86fc-b1c8-4685-bb85-d7a57e539d0a Mias-Lucquin Dominique 1990-11-01 fr 233334807 dominique.mias-lucquin@hotmail.fr 2018REN1B024 http://www.theses.fr/2018REN1B024 2018-09-24 Biologie moléculaire et structurale, Biochimie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiHubertJean-Françoisintervenant_1074138588DelalandeOlivierintervenant_2089285050 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 IGDR partenaireRecherche_2 178579254 ddc:570 HubertJean-FrançoisDelalandeOlivierUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes)Universite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) IGDR ASCII PDF 10900762