Université de Rennes 1 Altérations de l'homéostasie de l'ADN mitochondrial par les médicaments et modulation par la stéatose hépatique Drug-induced alterations of mitochondrial DNA homeostasis and modulation by non-alcoholic fatty liver disease HépatotoxicitétoxicitémitochondriemédicamentsfoieADN mitochondrialstéatose Drug-induced liver injurytoxicitymitochondriadrugslivermitochondrial DNAsteatosisnon-alcoholic fatty liver disease Foie -- Effets des médicaments Thèses et écrits académiques Mitochondries Thèses et écrits académiques ADN mitochondrial Thèses et écrits académiques Stéatose hépatique Thèses et écrits académiques Il est estimé aujourd’hui que plus de 350 médicaments peuvent induire des lésions hépatiques entraînant différentes manifestations cliniques telles qu’une hépatite cytolytique, une stéatose voire une cirrhose. Bon nombre de médicaments hépatotoxiques induisent un dysfonctionnement mitochondrial. Cependant, les mécanismes induisant de tels effets délétères ne sont pas tous élucidés, en particulier ceux concernant l’ADN mitochondrial (ADNmt) et son homéostasie, qui ne sont pas souvent explorés. De plus, il existe peu d’informations concernant l’hépatotoxicité médicamenteuse dans un contexte de stéatose induite par l’obésité. Ainsi, l’objectif de ce travail a été tout d’abord de mettre au point un modèle de stéatose dans les cellules de la lignée hépatocytaire humaine HepaRG afin d’étudier ensuite, les effets de neuf médicaments hépatotoxiques et vraisemblablement mitochondriotoxiques – l’amiodarone, l’atorvastatine, la carbamazépine, l’imipramine, la lovastatine, la perhexiline, le ritonavir, la terbinafine et la troglitazone – sur l’homéostasie de l’ADNmt dans un contexte ou non de stéatose. En utilisant des concentrations peu ou non cytotoxiques, nous avons trouvé que parmi les neuf médicaments étudiés, le ritonavir et l’imipramine ont induit des effets mitochondriaux suggérant une altération de la traduction mitochondriale. De façon notable, la toxicité du ritonavir était plus importante dans les cellules non-stéatosées. De plus, aucun des neuf médicaments n’a induit de diminution des quantités d’ADNmt. Cependant, les quantités accrues d’ADNmt ont été retrouvées avec six des neuf médicaments, et notamment dans les cellules non-stéatosées. Cela était par ailleurs accompagné d’une modulation de l’expression des différents facteurs impliqués dans la biogenèse mitochondriale (PGC-1α, PGC-1β, AMPK, etc.). Ainsi, ces données laissent supposer qu’une altération de la traduction mitochondriale peut ne pas être une événement rare et que l’augmentation des quantités d’ADNmt et la modulation de la biogenèse mitochondriale pourraient être une réponse adaptative fréquente à des altérations mitochondriales pouvant être amoindrie par la stéatose. It is currently estimated that more than 350 drugs can induce liver injury with different clinical presentations such as hepatic cytolysis, steatosis, even cirrhosis. Many hepatotoxic drugs can induce mitochondrial damage and dysfunction. However, not all mechanisms that lead to such deleterious effects are clarified, especially those concerning mitochondrial DNA (mtDNA) and its homeostasis, which are not often investigated. Moreover, there is little information regarding the impact of non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on drug-induced liver injury. Thus, the aim of this work was, first of all, to develop a model of NAFLD in the hepatic cell line HepaRG in order to study further effects of nine hepatotoxic and presumably mitochondriotoxic drugs – amiodarone, atorvastatin, carbamazepine, imipramine, lovastatin, perhexiline, ritonavir, terbinafine and troglitazone –, on mtDNA homeostasis in the context of NAFLD or not. By using drug concentrations that did not induce major cytotoxicity, we found that, among the nine drugs, studied, ritonavir and imipramine induced mitochondrial effects suggesting alteration of mtDNA translation. Notably, ritonavir toxicity was stronger in non-steatotic cells. Furthermore, none of the nine drugs decreased mtDNA levels. However, increased mtDNA was observed with six drugs, especially in non-steatotic cells. This result was also accompanied by a modulation of the expression of various factors involved in mitochondrial biogenesis (e.g. PGC-1α, PGC-1β, AMPK).Therefore, this data suggests that drug-induced impairment of mtDNA translation may not be a rare event and increased mtDNA levels and modulation of mitochondrial biogenesis could be a frequent adaptive response to mitochondrial impairments, which could be dampened by steatosis. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 31749 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/4d5bc870-fdd4-41a3-8491-3394458184e5 Le Guillou Dounia 1987-03-02 fr 23182789X dounialg@gmail.com 2017REN1B039 http://www.theses.fr/2017REN1B039 2017-12-08 Biologie et sciences de la santé Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiFromentyBernardintervenant_1060344903 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) partenaireRecherche_2 179960261 ddc:610 FromentyBernardUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes)Universite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) ASCII PDF 32511279 Sanofi restriction 2017-12-08 2018-12-08 Sanofi restriction 2017-12-08 2018-12-08