Université de Rennes 1 Synthèse de pyrroles polysubstitués par cyclisation à l'or : évaluation de l'activité de 3-arylpyrroles sur les microtubules Polysubstituted pyrroles synthesis via gold-catalysed cyclisation : evaluation of the activity of 3-arylpyrroles on microtubules pyrrolecyclisationcatalyse à l’orcancermicrotubulesmitosemarquage fluorescenttrifluorométhylation pyrrolegold-catalysed cyclisationcancermicrotubulesmitosis,fluorescent labelingtrifluoromethylation PyrrolesThèses et écrits académiques Cyclisation (chimie)Thèses et écrits académiques MicrotubulesThèses et écrits académiques Catalyse à l'orThèses et écrits académiques MitoseThèses et écrits académiques CancérologieThèses et écrits académiques Des composés de type 3-arylpyrroles appelés pyakols ont montré une activité antimitotique sur des cellules tumorales murines, avec en particulier un effet sur les microtubules. Ce type d’activité biologique présentant un intérêt important en cancérologie, le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à l’étude de ces hétérocycles. La première partie a pour objectif de développer une stratégie de synthèse permettant d’accéder efficacement au composé chef de file (pyakol I), basée sur la cyclisation d’intermédiaires α-amino-ynols catalysée par des complexes d’or. L’évaluation de l’activité biologique du pyakol I sur le cycle cellulaire et le cytosquelette de diverses lignées tumorales humaines a été réalisée. Les premiers résultats ont révélé une action originale du pyakol I sur le cytosquelette, provoquant une désorganisation du réseau de microtubules et un défaut de positionnement du fuseau mitotique. La séquence réactionnelle a ensuite été validée en l’appliquant pour la réalisation de modulations autour du motif 3-arylpyrrole ainsi que pour l’obtention de molécules marquées. La deuxième partie concerne un travail de méthodologie basée sur la réaction de cyclisation à l’or pour la synthèse de nouveaux pyrroles trifluorométhylés polysubstitués. La stratégie utilisant le trifluoroacétaldéhyde comme substrat de départ permet d’accéder à divers 3-trifluorométhylpyrroles avec de bons rendements, dans des conditions douces. A family of 3-arylpyrroles named pyakols have shown antimitotic properties on murine cell lines, displaying in particular an effect on microtubules. Given the interest of these properties in cancerology, this work is focused on these heterocycles. The objective of the first part was to develop a synthetic strategy based on the gold-catalysed cyclisation of α-amino-ynols intermediates in order to access the lead (Pyakol I). Then, the evaluation of the biological activity of this molecule on the cell cycle and on the cytoskeleton of various human tumoral cell lines was carried out. The first results revealed an original effect on the organization of the microtubules network and the positioning of the mitotic spindle. The developed strategy was then validated by modulating the 3-arylpyrrole moiety on diverse positions, and used for the synthesis of labelled derivatives. The second part of this manuscript focused on the development of a methodology to synthesize new polysubstituted 3-trifluoromethylpyrroles, based on the gold-catalyzed cyclisation reaction. Using trifluoroacetaldehyde as building-block, various trifluoromethylated pyrroles were obtained in mild conditions with good yields. Electronic Thesis or DissertationText fr application/pdf1 : 13715 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/27fa3129-afc1-478c-9002-662a0249799d Guieu Benjamin 1991-01-19 FR 224527924 benjaminguieu@gmail.com 2017REN1S084 http://www.theses.fr/2017REN1S084 2017-12-20 Chimie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiDavidMichèleintervenant_1138448175GouaultNicolasintervenant_2060378662 Matière, Molécules et MatériauxecoleDoctorale_1 204761115 Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 ISCR partenaireRecherche_2 161775241 ddc:540 DavidMichèleGouaultNicolasUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieMatière, Molécules et MatériauxUniversite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) ISCR ASCII PDF 14044528