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| Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides (Nature and consequences of interactions between membrane transporters and pesticides) Chedik, Lisa - (2017-12-06) / Universite de Rennes 1 - Nature et conséquences des interactions entre transporteurs membranaires et pesticides
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Fardel, Olivier; Bruyère, Arnaud Discipline : Biologie et sciences de la santé Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Transporteurs membranaires, transporteurs ABC, transporteurs SLC, P-gp, BCRP, MRP, OATP, OCT, OAT, MATE, pesticide, pyréthrinoïdes, composés organophosphorés, qSAR, modélisation moléculaire
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Résumé : Les pyréthrinoïdes et les organophosphorés sont des pesticides très utilisés, à l’origine d’une imprégnation forte de la population, exposée à ces contaminants principalement via l’alimentation. De plus en plus d’études scientifiques suggèrent des liens entre l’exposition à ces composés et des maladies chroniques ou des troubles du développement de l’enfant. Paradoxalement, leur devenir biologique chez l’homme est mal connu. Certaines études suggèrent que ces insecticides sont susceptibles d’intéragir avec les transporteurs membranaires ABC et SLC, protéines localisées au niveau d’interfaces hémato-tissulaires qui prennent en charge de nombreux substrats endogènes, médicaments et contaminants de l’environnement. L’objectif de notre étude a été de caractériser les effets d’insecticides des familles des pyréthrinoïdes et des organophosphorés sur l’activité de nombreux transporteurs ABC et SLC prenant en charge des médicaments (P-gp, BCRP, MRPs, OATP-1B1,-2B1,-1B3, OCT1-3, OAT1, OAT3, MATE1 et MATE2K) par une approche in vitro. Nous nous sommes également attachés à caractériser par des expérimentations in vitro et in silico, les mécanismes des interactions et les éléments structuraux des pesticides à l’origine de ces effets. Nous avons montré que de nombreux organophosphorés et pyréthrinoïdes étaient capables d’inhiber des transporteurs d’efflux (MRP, BCRP, P-gp) et d’influx (OATP1B1, OAT3, MATE1, OCT1-2) et de stimuler l’activité de certains OATPs. Les pesticides testés inhibaient très fortement l’activité des transporteurs de cations (OCT1 et OCT2) et ont pu bloquer le transport de catécholamines médiés par ces protéines. Une approche qSAR a permis de définir des paramètres physicochimiques associés aux effets modulateurs des pesticides et une approche d’amarrage moléculaire (docking) a mise en évidence les sites de liaisons de la P-gp impliquées dans ces interactions. Les conséquences des modulations de l’activité des transporteurs, en termes d’effets toxiques et d’interactions médicamenteuses, restent à définir pour les populations exposées à de fortes doses de pesticides. Toutefois, la contribution des interactions observées aux effets toxiques de ces insecticides est peu probable car nécessitant des concentrations nettement supérieures à celles atteintes dans le cadre d’une exposition environnementale de la population générale. Abstract : The general population is chronically exposed to pyrethroids and organophosphorus insecticides, mainly through alimentation. Several epidemiological studies have found an association between non-occupational exposure to these pesticides and chronic diseases and developmental disorders. Paradoxically, their biological fate in humans is poorly understood. Some studies suggest that these insecticides could interact with ABC and SLC membrane transporters. These membrane proteins, located at blood-tissue interfaces (liver, kidney, intestine ...), handle many endogenous substrates, drugs and pollutants. The objective of our study was to characterize, using an in vitro approach, the effects of pyrethroid and organophosphorus insecticides on the activity of numerous ABC and SLC human drug-transporters (P-gp, BCRP, MRPs, OATP-1B1, -2B1, -1B3, OCT1-3, OAT1, OAT3, MATE1 and MATE2K). We have also tried to analyze the mechanisms of interactions and the structural requirements for insecticides-mediated modulation of drug transporters activities using in vitro and in silico approach. We have shown that many organophosphorus and pyrethroids are able to inhibit ABC (MRP, BCRP, P-gp) and SLC (OATP1B1, OAT3, MATE1, OCT1-2) transporters and can stimulate the activity of some OATPs. Moreover, the tested pesticides inhibited very strongly the activity of OCT1 and OCT2 and blocked catecholamine transport mediated by these transporters. A qSAR approach allowed to define physicochemical parameters associated with the modulating effects of pesticides and a molecular docking approach revealed the P-gp binding sites involved in these interactions. The consequences of transporter activitie modulation, in terms of toxic effects and drug interactions, remain to be defined for populations exposed to high doses of pesticides, occurring notably in response to poisoning. However the alterations of these transporter activities by insecticides are unlikely to contribute to organophosphorus or pyrethroids toxicities of chronic low-dose exposure. | |||