| Modélisation par approche de population pour l’étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fludrocortisone et de l’hydrocortisone chez le volontaire sain (Population pharmacokinetic-pharmacodynamic model of oral fludrocortisone and intravenous hydrocortisone in healthy volunteers) Hamitouche, Noureddine - (2017-06-20) / Universite de Rennes 1 - Modélisation par approche de population pour l’étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fludrocortisone et de l’hydrocortisone chez le volontaire sain
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Laviolle, Bruno Discipline : Pharmacie Classification : Médecine et santé Mots-clés : Fludrocortisone, hydrocortisone, pharmacocinétique, pharmacodynamique, modélisation PK-PD, approche de population
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Résumé : OBJECTIFS : L’objectif de ce travail était de modéliser la pharmacocinétique de la fludrocortisone administrée par voie orale et de l’hydrocortisone administrée par voie intraveineuse ainsi que la relation concentration-effet des deux molécules sur le rapport Na/K urinaire. MÉTHODES : Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques analysées étaient issues d’un essai contrôlé contre placebo, randomisé, réalisé en double-aveugle et en cross-over chez 12 volontaires sains. Les concentrations plasmatiques en fludrocortisone et/ou en hydrocortisone ont été mesurées par technique LC-MS/MS sur des prélèvements réalisés à des temps successifs après l’administration. Le rapport Na/K urinaire a été mesuré avant traitement et de façon répétée pendant 24 heures. Des modèles non-linéaires à effet mixtes ont été utilisés pour décrire la pharmacocinétique ainsi que la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique des deux molécules. Des simulations de différents schémas posologiques avec leurs effet sur le rapport Na/K urinaire ont ensuite été réalisées en utilisant les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques estimées. RÉSULTATS : Un modèle mono-compartimental a été retenu pour décrire les concentrations plasmatiques de l’hydrocortisone. Un modèle mon-ocompartimental a été également retenu pour décrire les concentrations plasmatiques de fludrocortisone en y ajoutant une constante d’absorption orale d’ordre 1. Les demi-vies plasmatiques de la fludrocortisone et de l’hydrocortisone ont été estimées, respectivement, à 1.4 h (IC 95% [08 ; 2.1]) et 2.1 h (IC 95% [1.7 ; 2.4]). Une variabilité plus importante des concentrations plasmatiques a été observée dans le cas de la fludrocortisone. Un modèle de réponse indirect a été utilisé pour décrire la relation entre les concentrations plasmatiques des deux molécules et l’évolution du rapport Na/K urinaire. La concentration plasmatique produisant 50% de l’effet minéralocorticoide maximal (IC50) était environ 200 fois plus basse pour la fludrocortisone que pour l’hydrocortisone. Une variabilité pharmacodynamique plus importante a été également observée avec la fludrocortisone. Les simulations ont montré qu’un effet plus stable de la fludrocortisone sur le paramètre pharmacodynamique étudié était obtenu avec un schéma d’administration répétée 4 fois par jour (200 µg/jour). CONCLUSION : La fludrocortisone et l’hydrocortisone ont montré des demi-vies courtes et similaires. Cependant, la fludrocortisone a montré plus de variabilité interindividuelle à la fois au niveau des concentrations plasmatiques et de son effet sur le rapport Na/K urinaire. Nos résultats suggèrent également de reconsidérer le régime d’administration de la fludrocortisone (4 ×/jour au lieu de 1× /jour) et probablement aussi la voie d’administration. Abstract : AIMS : This study aimed at describing the pharmacokinetics and the concentration-effect relationships on urinary sodium/potassium excretion of fludrocortisone and hydrocortisone in healthy volunteers. METHODS : This is a placebo-controlled, randomized, double-blind, crossover study, of oral fludrocortisone and intravenous hydrocortisone, given alone or in combination, in 12 healthy male volunteers. Nonlinear mixed-effects modeling was used to describe the pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships on urinary sodium/potassium ratio for each drug. RESULTS : A one-compartment model was used to describe fludrocortisone and hydrocortisone pharmacokinetics. Mean plasma half-life was 1.40 h (95%CI [0.80; 2.10]) for fludrocortisone and 2.10 h (95%CI [1.78; 2.40]) for hydrocortisone. Clearance was 40.8 L/h (95%CI [33.6; 48]) for fludrocortisone and 30 L/h (95%CI [25.3; 34.7]) for hydrocortisone. An indirect response model was used to describe effects on urinary sodium/potassium ratio. Fludrocortisone plasma concentrations showed a wider interindividual dispersion than hydrocortisone plasma concentrations. Urinary sodium/potassium ratio variability was also higher with fludrocortisone as compared to hydrocortisone. The plasma concentration of drug producing 50% of maximal inhibition of urinary sodium/potassium (IC50) was about 200 times lower for fludrocortisone (0.08 μg/L, 95%CI [0.035; 0.125]) than for hydrocortisone (16.7 μg/L, 95%CI [10.5; 22.9]). Simulations showed that a 4-time per day administration regimen allow to achieve steady fludrocortisone plasma concentrations with stable decrease in urinary sodium/ potassium ratio after the second administration of fludrocortisone. CONCLUSION : Fludrocortisone and hydrocortisone have short and similar plasma elimination half-lives. Fludrocortisone effect on urinary sodium/potassium excretion ratio has a higher inter-individual variability as compared to that of hydrocortisone. The administration regimen of fludrocortisone should be reconsidered and an intravenous formulation of fludrocortisone would be useful to reduce its pharmacokinetic variability. | |||