| Effets d'anti-androgènes seuls ou en combinaison sur la stéroïdogenèse : approches combinées in vitro et in silico (Anti-androgens effect alone or in combination on human steroidogenesis : in vitro & in silico methods) Gaudriault, Pierre - (2016-10-27) / Universite de Rennes 1 - Effets d'anti-androgènes seuls ou en combinaison sur la stéroïdogenèse : approches combinées in vitro et in silico
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Jégou, Bernard Discipline : Biologie et sciences de la santé Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : VIE-AGRO-SANTE Classification : Médecine et santé Mots-clés : Toxicologie, Mélange, Testicule humain, Testostérone, Perturbation endocrinienne
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Résumé : Le mode de vie moderne a conduit à la contamination des lieux de vie domestique, professionnel et alimentaire par de nombreuses molécules chimiques de familles très variées (médicaments, pesticides, polluants industriels…). Ces produits peuvent jouer le rôle de perturbateurs du système hormonal, notamment au niveau du testicule. Les effets de ces produits sur la santé humaine sont très fréquemment exposés dans les médias ces dernières années, traduisant les inquiétudes et l’enjeu majeur de santé publique que représente l’étude de ces polluants chez les humains. Depuis quelques années, l’étude de certains paramètres de la fonction reproductrice masculine a montré une augmentation des cas de cancers testiculaires, malformations génitales ainsi qu’une diminution de la qualité du sperme. Afin d’expliquer ces constatations, l’hypothèse d’une exposition pendant la vie fœtal à ces perturbateurs endocriniens est la plus communément avancée. Cette thèse se propose d’étudier les conséquences d’une exposition à des mélanges de perturbateurs endocriniens présents dans l’environnement sur le testicule humain fœtal et adulte. Les résultats obtenus ont permis : 1) d’accroître la connaissance sur la santé reproductive de molécules jusqu’alors peu étudiées, 2) de mettre en évidence des effets combinés de molécules lorsqu’elles sont mélangées. Ces effets sont retrouvés de l’âge fœtal à l’âge adulte et posent ainsi la question des fenêtres critiques d’exposition. Nous avons montré pour la première fois sur un tissu humain complet que les effets des mélanges expérimentalement obtenus sont prévisibles par l’utilisation de la théorie de l’additivité des doses. Nous avons également pu mettre en évidence que l’effet anti-androgénique des molécules mélangées est potentialisé lors d’exposition multiple. Ces résultats, permette d’entrevoir une meilleure évaluation du risque cumulé pour des polluants environnementaux et chimiques. Ce travail ouvre la voie à une évaluation du risque cumulé entièrement prédictives, le test de toutes les combinaisons possibles devenant inutile. Abstract : A number of chemicals are capable of disrupting androgen production, but the possibility that they might act together to produce effects larger than those of the most effective component in the mixture has never been studied directly in human tissues. Suppression of androgen synthesis in fetal life can contribute to testis maldescent, malformations of the genitalia and poor semen quality. By using an organotypic culture system of human fetal testes, we conducted an unprecedented screening exercise in which 27 chemicals were tested for their possible anti-androgen effect. We demonstrate that several previously untested chemicals such as the pesticides imazalil and propiconazole and the industrial chemical bisphenol S (BPS), together with pharmaceuticals and pesticides, act jointly to exacerbate suppression of testosterone synthesis in the human fetal testis. This leads to considerable downward shifts of dose-response curves towards lower doses, at a particularly sensitive time when male sexual development is initiated. Our work reveals previously unrecognized risks to the developing fetus and provides the foundations of a predictive human mixture risk assessment approach. Our studies highlight concerns about the use of pharmaceutical in mixture during pregnancy and the impact on reproductive human health of multiple chemical exposure. | |||