| Perturbateurs endocriniens et fonction testiculaire du fœtus humain : effets du bisphénol A et de l’ibuprofène (Endocrine disruptors and human fetal testis function: effects of bisphenol A and ibuprofen) Ben Maamar, Millissia - (2015-12-17) / Université de Rennes 1, Rennes 1 - Perturbateurs endocriniens et fonction testiculaire du fœtus humain : effets du bisphénol A et de l’ibuprofène
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Jégou, Bernard; Mazaud-Guittot, Séverine Discipline : Biologie Ecole Doctorale : Vie-Agro-Santé Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé Mots-clés : testicule, foetus, humain, ibuprofène, bisphénol A, perturbateurs endocriniens
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Résumé : Durant ces trois dernières décennies, les présomptions sur les troubles liés aux perturbateurs endocriniens chez l’Homme n’ont cessé de s’accumuler. De nombreuses études ont fait état d’une augmentation des troubles de la reproduction (dégradation des paramètres séminaux en certains endroits du globe, augmentation de l’incidence des cancers testiculaires) et des anomalies du développement du tractus uro-génital (cryptorchidie et hypospadias) de l’Homme. Néanmoins, la description précise de ces anomalies est souvent difficile à cause d’un manque d’uniformité dans les critères de diagnostic. Plusieurs causes peuvent toutefois être identifiées et les preuves mettant en cause l’exposition chimique se sont renforcées. Ces polluants industriels capables de perturber les fonctions du système endocrinien sont alors appelés « perturbateurs endocriniens » (PE). Ce terme, entré dans les mœurs, est devenu un réel débat de société pesant même dans les décisions politiques (REACH). Mises en relation, ces observations ont conduit de nombreux chercheurs à étudier dans l’environnement des polluants permettant d’expliquer, du moins en partie, la détérioration de la fonction de reproduction masculine. Outre les études épidémiologiques, l’évaluation des effets de potentiels perturbateurs endocriniens chez l’Homme est complexe. Les études sur des modèles cellulaires, animaux ont certes aidé à faire des avancées considérables dans la compréhension de leurs effets physiologiques et de leurs mécanismes d’action, il existe toutefois de nombreuses disparités entre les études que ce soit au niveau du modèle expérimental choisi. De même, de nombreux paramètres comme les doses choisies, les temps d’exposition, le modèle expérimental ou encore l’âge des animaux limitent l’extrapolation à l’espèce humaine. Pour mieux contribuer à la compréhension de ces phénomènes chez l’Homme, nous avons mis au point au laboratoire notre propre système de culture organotypique d’explants testiculaires humains fœtaux. Ce système existe depuis très longtemps chez le rongeur; couplé à une approche complémentaire par xénogreffe, il pourrait à terme permettre de mieux comprendre les mécanismes de ces PE chez l’Homme. Dans un premier temps, différents paramètres de ce système ont été étudiés afin d’en tester la robustesse en utilisant un présumé PE faisant l’objet d’une attention publique particulière : le bisphénol A. Malgré plusieurs études suggérant ses propriétés anti-androgéniques, il en existe d’autres qui au contraire arguent de son absence d’effet générant ainsi un vif débat autour de cette molécule. Mes travaux de thèse mettent en exergue l’influence notable que peuvent avoir les conditions de culture ex vivo, et sur les résultats obtenus dans les études toxicologiques sur le bisphénol A et donc sur leur interprétation en terme d’évaluation du risque. Nous avons également utilisé ce système de culture pour évaluer les effets de perturbateurs endocriniens émergents comme les analgésiques sur la fonction testiculaire du fœtus humain, en particulier l’ibuprofène, largement consommé pendant la grossesse. Ces analgésiques ont en effet été récemment pointés du doigt dans l’augmentation du facteur de risque de survenue de cryptorchidie. Nous avons donc évalué les effets directs de l’ibuprofène qui semblent cibler tous les types cellulaires du testicule fœtal. Abstract : During these last three decades, presumptions on human disorders linked to endocrine disruptors have constantly grown. Many studies have pointed out an increase of human reproductive disorders (sperm production defects in some part of the world, growing incidence of testicular cancers) and male genital tract developmental pathologies (cryptorchidism and hypospadias). However, the precise description of these disorders is often difficult because of a lack of uniformity in diagnostic criteria. Yet, many causes can be identified and the evidence implicating a chemical exposition have been reinforced. These industrial pollutants able to disturb the endocrine system functions are called “endocrine disruptors” (EDs). This term, widely accepted, has become a real social debate even weighing on the political decisions (REACH). Put together, these observations led many researchers to study in the environment pollutants which could explain, at least in part, the deterioration of the male reproductive function. Beside the epidemiological studies, the risk assessment of EDs in human encounters many obstacles. Cellular and animal in vivo studies allow making considerable progress in the determination of the consequences of an exposure to EDs and in their mechanisms of action. But strong discrepancies exist between these studies depending on the experimental model chosen, the age, the timing and the dosage considerations; which make them hardly applicable to humans. To better contribute to the understanding of these phenomena in the human, we developed a model that would tackle the issue of direct effects of potential EDs on the human fetal testicular function via the use of an organotypic culture system. This approach is a well-established system in the rodent; coupled with a complementary xenograft approach, it could lead to a better understanding of the mechanisms of these EDs in the human. First, different parameters of this system were assessed in order to test the robustness of the model with the exploration of the effects of bisphenol A (BPA), a potential EDs which has been the focus of toxicological studies for many years. Despite many experiments suggesting anti-androgenic properties, many others argued that BPA has no effect which spurred considerable discussions. My experiments highlight the significant influence that ex vivo culture conditions can have on the results obtained in toxicological studies on BPA and on their interpretation in risk assessment. My second project aimed at exploring the direct impact of emerging EDs such as analgesics on human fetal testicular function, notably ibuprofen, a drug widely consumed during pregnancy. These analgesics have been recently pointed out as a risk factor in the increasing occurrence of cryptorchidism. We have evaluated the direct effects of ibuprofen which seems to target all the cell types in the human fetal testis. | |||