| Etude de la voie non-apoptotique induite par le récepteur CD95 : application dans les cancers du sein triple négatifs et développement thérapeutique (Study of the non-apoptotic signaling pathway induce by CD95 receptor : application on triple negatif breast cancer and therapeutic development) Fouqué, Amélie - (2015-11-24) / Université de Rennes 1 - Etude de la voie non-apoptotique induite par le récepteur CD95 : application dans les cancers du sein triple négatifs et développement thérapeutique
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Legembre, Patrick; Debure, Laure Discipline : Biologie et sciences de la santé Laboratoire : Oncogenesis Stress Signaling Ecole Doctorale : Vie-Agro-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Cancer du sein, mTOR, Bcl-2, BclxL, migration cellulaire
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Résumé : Les cancers du sein sont une pathologie complexe et très hétérogène qui peut-être divisée en plusieurs sous-types selon leurs caractéristiques biologiques. Parmi ces sous-types, les cancers dits “triple négatifs” (TN) sont caractérisés par un marquage immunohistochimique négatif pour les récepteurs à l’oestrogène et à la progestérone et ne présentent pas de surexpression de HER2. Ces tumeurs très agressives représentent 10 à 20% des cancers du sein et sont actuellement traitées par chimiothérapie classique contrairement aux tumeurs non-TN qui bénéficient de thérapies ciblées (traitements hormono-dépendants, anticorps neutralisants). Un taux élevé de rechute et de métastases dans les cinq ans après diagnostic est observé chez les patientes TN, en lien avec le développement de résistances à la chimiothérapie. De ce fait, la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus est importante pour le développement de meilleures thérapies. Les études précédemment menées par notre équipe sur le récepteur de mort CD95 et son ligand, le CD95L, ont mis en évidence leur fonction pro-oncongénique dans les cancers TNs. En effet, en comparaison aux patientes non-TNs, les patientes TNs présentent un taux plus élevé de CD95L (cl-CD95L) dans leur sérum, ce qui est associé à un mauvais pronostic. De plus, in vivo, le cl-CD95L promeut la dissémination métastatique des cellules TNs à travers la formation d’un complexe appelé MISC (Motility-Inducing Signalling Complex) et l’induction de la voie non-apoptotique PI3K/Akt/mTOR. Bien que ces nouvelles données enrichissent notre compréhension du processus oncogénique des cancers TNs, beaucoup reste à faire pour le développement de nouvelles thérapies ciblées. Deux axes de recherche ont été abordés durant mes travaux de thèse. Le premier axe s’inscrit dans la continuité des résultats précédemment obtenus par l’équipe et a consisté à développer de nouveaux inhibiteurs pour bloquer le processus de migration induit par le récepteur de mort. Le second axe propose de définir comment les acteurs majeurs de la machinerie apoptotique, et plus particulièrement les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et BclxL, contribuent à promouvoir la dissémination métastatique des cellules cancéreuses mammaires. Nos travaux ont mis en évidence que l’inhibition de ces membres de la famille Bcl-2, par l’utilisation de BH3 mimétiques, pourrait s’avérer être une stratégie thérapeutique originale pour prévenir la dissémination de métastases chez les patientes TNs. Abstract : Breast cancer represents a complex and heterogeneous pathology that can be divided in many subtypes according to biological characteristics. Among them, triple negative breast cancers (TNBCs) are characterized by a negative immunohistochemical staining for estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors, and without overexpression of the human epidermal growth factor-2 (HER2). TNBCs represent 10 to 20% of breast cancers and are currently treated by chemotherapy contrary to non-TNBCs, which receive targeted therapies such as hormone therapy or neutralizing antibodies. Compared to non-TNBC, higher rates of relapse and metastasis are observed within five years after diagnosis due to the development of chemotherapy resistance. Therefore, identification of molecular mechanisms implicated in this process is crucial to develop improved therapies. Recent studies carried out by our group on the death receptor CD95 and its ligand CD95L highlighted their pro-oncogenic function in TNBCs. Indeed, in comparison to non-TNBC patients, TNBC patients present higher levels of the naturally cleaved CD95L (cl-CD95L), which is correlated with poor prognosis. Furthermore, cl-CD95L promotes in vivo metastatic dissemination of TNBC cells through the formation of the Motility-Inducing Signalling Complex (MISC) and the induction of the non-apoptotic signaling pathway PI3K/Akt/mTOR. Unless, these new findings increase our understanding of the oncogenic process in TNBC tumours, many things remain to be done to develop new targeted therapies. During my thesis, two lines of research were investigated. The first one, in agreement with previous results obtained by our team, consisted in the development of new inhibitors able to block the migration process induced by the death receptor. The second one was to define how the main actors of the apoptotic machinery, especially anti-apoptotic Bcl-2 and BclxL proteins, promote metastatic dissemination of breast cancer cells. Our work revealed that inhibiting these Bcl-2 family members using BH3-mimetics may turn out to be an original therapeutic strategy to prevent metastatic dissemination in TNBC patients. | |||