| Design, synthesis and biological evaluation of new platelet aggregation inhibitors and novel methodologies for the preparation of CF₂R containing molecules (Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et nouvelles méthodologies pour la préparation de molécules contenant des motifs CF₂R) Khalaf, Ali - (2013-02-21) / Université de Rennes 1, Université européenne de Bretagne, Université Libanaise Design, synthesis and biological evaluation of new platelet aggregation inhibitors and novel methodologies for the preparation of CF₂R containing molecules
| |||
Langue : Anglais Directeur(s) de thèse: Grée, René; Hachem, Ali Discipline : Chimie Laboratoire : Institut des Sciences Chimiques de Rennes Ecole Doctorale : Sciences de la matière Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie Mots-clés : cyclooxygenase-1, anti-thrombotique, inhibiteurs, chimie médicinale, chimie du fluor, composés gem-difluorés, chimiothèque, organo-catalyse asymétrique, addition de Michael
| |||
Résumé : Dans la première partie nous décrivons la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, composés dont la structure a été établie en partant du 12-HETE et du 13-HODE. Dans la seconde partie nous développons de nouvelles méthodologies pour la préparation de molécules contenant des motifs CF₂R. Tout d'abord une stratégie très flexible a été mise au point pour la préparation de composés gem-difluorobisaryliques et de leurs analogues hétéroaromatiques. Elle est basée sur l'emploi d'intermédiaires gem-difluoropropargyliques faciles d'accès. Par une séquence de Diels-alder-aromatisation on obtient les molécules cibles de la première série. Pour la seconde, des réactions de cycloaddition dipolaire 1,3 ont été utilisées. A partir de ces intermédiaires, des chimiothèques ciblées de molécules fluorées ont été préparées. Nous nous sommes intéressés ensuite à la synthèse de composés fluorés fonctionnalisés et chiraux à travers des réactions d'organocatalyse asymétrique. A partir d'énals gem-difluorés des réactions de Diels-Alder et des additions 1,4 asymétriques ont été réalisées avec succès. Abstract : The first part of the thesis deals with the synthesis and biological evaluation of new platelets aggregation inhibitors, based on 12-HETE, 13-HODE and their analogues. In the second part we are interested in novel methodologies for the preparation of CF₂-containing molecules : First, a flexible strategy for the synthesis of gem-difluoro-bisarylic derivatives and heteroaromatic analogues was designed based on the easy synthesis and the reactivity of gem-difluoro propargylic intermediates, which by Diels-Alder cycloaddition and 1,3-dipolar cycloadditions afforded respectively the bisarylic and mixed arylic heteroarylic scaffolds. In addition, two small libraries were constructed around a bisarylic scaffold as representative examples. Second, we were interested in the synthesis of optically active functionalized molecules containing a gem-difluoro group, using asymmetric organocatalysis protocols. After preparation of the gem-difluoro enals, from their difluoropropargylic precursors, asymmetric organocalytic Diels-Alder cycloaddition and 1,4-conjugated additions were successfully performed. | |||