| Testicule humain et virus émergents : étude de l’infection par le virus chikungunya et analyse de cellules testiculaires sentinelles (Human testis and emerging viruses: study of chikungunya virus infection and analysis of testicular sentinel cells) Cartron, Matéo - (2025-10-16) / Université de Rennes - Testicule humain et virus émergents : étude de l’infection par le virus chikungunya et analyse de cellules testiculaires sentinelles
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Dejucq-Rainsford, Nathalie Discipline : Microbiologie, virologie, parasitologie Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : Virus émergents, testicule humain, macrophages résidents, cellules myoïdes péritubulaires, immunité innée
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Résumé : Le testicule humain, en tant que site immuno-privilégié, est susceptible d’abriter certains virus bien au-delà de leur élimination systémique. Cette capacité à constituer un réservoir viral, en particulier pour des virus émergents tels que Zika (ZIKV), soulève d’importantes questions en santé publique, notamment en lien avec la transmission sexuelle. Si certains virus, comme le virus des oreillons, déclenchent une réponse inflammatoire aiguë associée à une clairance virale, d’autres comme le ZIKV persistent silencieusement dans les cellules germinales, contribuant à une excrétion prolongée dans le sperme. Dans ce contexte, mon projet de thèse a eu pour objectif d’étudier les interactions entre virus émergents et testicule humain à travers trois axes principaux :(i) l’infection testiculaire par CHIKV dont l’excrétion séminale prolongée a été récemment observée ; (ii) l’exploration des populations immunitaires gonadiques au cours de la vie; (iii) la caractérisation des réponses immunitaires innées des cellules myoïdes péritubulaires (PMCs). J’ai démontré pour la première fois la capacité du CHIKV à infecter le testicule humain ex vivo ainsi que le testicule simien in vivo, avec un tropisme marqué pour les PMCs. En culture, ces cellules se sont révélées fortement permissives à l’infection, contrairement aux cellules germinales non permissives. L’impact de l’infection sur les PMCs suggère un possible effet délétère de l’infection par le CHIKV sur l’homéostasie testiculaire et la fertilité. J’ai également établi un atlas des populations immunitaires gonadiques humaines à partir de données de transcriptomique unicellulaire, identifiant des populations hétérogènes de macrophages dans les gonades. Ces résultats forment un socle indispensable à la caractérisation de leurs fonctions lors d’une infection virale. Enfin, j’ai mis en évidence le rôle de sentinelles des PMCs dans le testicule. Leurs réponses immunes innées différentielles selon les virus et les voies de PRR activées (RIG-I/MDA5/TLR3, TLR2/6, STING) pourraient contribuer à orienter l’issue des infections virales du testicule vers la clairance ou la persistance. Dans l’ensemble, mes travaux apportent un éclairage nouveau sur le tropisme de virus émergents pour le testicule et sur la réponse des cellules testiculaires face à ces infections. Ils ouvrent notamment la voie à des investigations dans des cohortes de patients afin de déterminer l’impact de l’infection CHIKV sur la fertilité masculine. Ils soulignent également la spécificité fonctionnelle des PMCs, et offrent des pistes pour mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la persistance ou l’élimination virale dans le testicule humain. Ces données sont importantes pour mieux comprendre, anticiper et prévenir les risques liés aux infections virales testiculaires. Abstract : The human testis, as an immune-privileged site, has the capacity to harbor certain viruses well beyond their systemic clearance. This ability to serve as a viral reservoir, particularly for emerging viruses such as Zika (ZIKV), raises significant public health concerns, especially regarding sexual transmission. While some viruses, such as Mumps virus (MuV), trigger an acute inflammatory response leading to viral clearance, others like ZIKV can persist silently within germ cells, contributing to prolonged viral shedding in semen. In this context, my PhD project aimed to investigate the interactions between emerging viruses and the human testis through three main objectives: (i) characterizing CHIKV infection in the testis, as it was reported to be persistently shed in semen; (ii) exploring the diversity of gonadal immune populations across human development; (iii) defining the innate immune responses of peritubular myoid cells (PMCs). I demonstrated, for the first time, that CHIKV is capable of infecting the human testis ex vivo and the non-human primate testis in vivo, with a strong tropism for PMCs. In culture, these cells proved highly permissive to infection, in unlike germ cells, which showed resistance to infection. The impact of infection on PMCs suggests a possible deleterious effect of CHIKV infection on testicular homeostasis and fertility. I also established an atlas of human gonadal immune cell populations using single-cell transcriptomic data, identifying heterogeneous macrophage populations in the gonads. These findings provide a necessary foundation for characterizing their functions during viral infection. Finally, I highlighted the sentinel role of PMCs in the testis. Their differential innate immune responses depending on the virus and the activated PRR pathways (RIG-I/MDA5/TLR3, TLR2/6, STING) may contribute to directing the outcome of testicular viral infections toward clearance or persistence. Overall, my work sheds new light on the tropism of emerging viruses for the testis and on the response of testicular cells to these infections. It notably paves the way for investigations in patient cohorts to determine the impact of CHIKV infection on male fertility. It also underscores the functional specificity of PMCs and offers insights into the mechanisms underlying viral persistence or clearance in the human testis. These findings are important for better understanding, anticipating, and preventing the risks associated with testicular viral infections. | |||