| Étude de la migration des cellules de leucémie aiguë lymphoblastique B pédiatrique (Study of the migration of pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia) Guého, Océane - (2024-12-19) / Université de Rennes - Étude de la migration des cellules de leucémie aiguë lymphoblastique B pédiatrique
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Mazurier, Frédéric; Gandemer, Virginie Discipline : Cancérologie Laboratoire : IGDR Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : Leucémie, microenvironnement, CD9, migration, adhérence
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Résumé : La fusion ETV6::RUNX1 est associée à un bon pronostic de la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL B), le cancer pédiatrique le plus fréquent. Cependant, la rechute peut encore survenir chez 15 % des patients dans la moelle osseuse et dans les sites extramédullaires (gonades et système nerveux central), en raison d'une chimiorésistance. Les cellules leucémiques remodèlent le microenvironnement à leur profit, lui conférant ainsi un rôle protecteur pour les blastes grâce aux interactions intercellulaires et à une communication. L’équipe a montré un possible rôle de la tétraspanine 29 ou CD9 dans la migration des cellules de LAL B, ainsi que sa régulation par le facteur HIF-1ɑ répondant à l’hypoxie. L’objectif de ma thèse était d’étudier l’impact du microenvironnement sur la mobilité des cellules de LAL B. Notre modèle a montré une régulation de CD9 par les variations physico-chimiques du milieu. La migration induite par le sécrétome des cellules souches mésenchymateuses (CSM) s’est retrouvée bloquée par un anticorps anti-CD9 contrairement à l’adhérence. En revanche, le KO de CD9 n’a eu aucun effet sur la migration, ce qui pourrait s’expliquer par une perturbation des microdomaines enrichis en tétraspanines (MET) par la fixation de l’anticorps. Mes résultats suggèrent cependant qu’une autre tétraspanine pourrait être impliquée dans la migration des lignées de LAL B et fournissent une nouvelle piste d’étude pour la compréhension des mécanismes de migration. En parallèle, j’ai développé un modèle in vivo original pour l’étude des LAL B, la membrane chorio-allantoïque (CAM) d’embryon de poulet. J’ai fait la preuve de concept de la prise de greffe des lignées de LAL B sur la CAM mais la migration dans les tissus est beaucoup plus faible voire non détectable. Abstract : ETV6::RUNX1 fusion is associated with a good prognosis in B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), the most common pediatric cancer. However, relapse may still occur in 15% of patients in bone marrow and extramedullary sites (gonads and central nervous system), due to chemoresistance. Leukemia cells remodel the microenvironment to their advantage, giving it a protective role for blasts through intercellular interactions and communication. The team has shown a possible role for tetraspanin 29 or CD9 in the migration of B-ALL cells, as well as its regulation by the hypoxia-responsive factor HIF-1ɑ. The aim of my thesis was to study the impact of the microenvironment on the mobility of B-ALL cells. Our model showed that CD9 was regulated by physical and environmental variations. Secretome-induced migration of mesenchymal stem cells (MSC) was blocked by an anti-CD9 antibody, while adhesion was not. In contrast, KO of CD9 had no effect on migration, which could be explained by disruption of tetraspaninenriched microdomains (TEM) by antibody binding. However, my results suggest that another tetraspanin may be involved in the migration of B-ALL cell lines and provide a new avenue for understanding migration mechanisms. In parallel, I have developed an original in vivo model for the study of B-ALL, the chicken embryo chorioallantoic membrane (CAM). I have demonstrated proof of concept for the grafting of B-ALL cell lines onto the CAM, but migration into tissues is much weaker, or even non-detectable. | |||