| Mise au point d'un modèle préclinique pertinent pour étudier le ciblage thérapeutique des voies du stress du réticulum endoplasmique dans le glioblastome (Development of a relevant preclinical model to study therapeutic targeting of endoplasmic reticulum stress pathways in glioblastoma) Le Reste, Pierre-Jean - (2024-01-15) / Université de Rennes - Mise au point d'un modèle préclinique pertinent pour étudier le ciblage thérapeutique des voies du stress du réticulum endoplasmique dans le glioblastome
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Chevet, Eric Discipline : Cancérologie Laboratoire : Oncogenesis, Stress and Signaling Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : reticulum endoplasmique, glioblastome, modèle animal
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Résumé : Le glioblastome (GBM) est la plus fréquente des tumeurs cérébrales malignes. Son pronostic reste très mauvais malgré des thérapeutiques multimodales, la médiane de survie étant d’environ 15 mois. Le reticulum endoplasmique (RE) est un organite intracellulaire aux rôles multiples, notamment la production et le repliement des protéines. Dans certaines conditions de stress cellulaire, le RE peut être soumis à une accumulation de protéines mal repliées et déclencher l’Unfolded Protein Response (UPR). L’UPR est un processus adaptatif permettant soit de rétablir l’homéostasie protéique, soit de déclencher une apoptose. Dans cette thèse, nous proposons d’étudier le rôle de l’UPR dans l’agressivité du glioblastome, et d’essayer de déterminer dans quelle mesure son ciblage par des agents pharmacologiques innovants a un impact sur le pronostic oncologique. Pour cela, nous avons commencé par démontrer que IRE1, une protéine senseur de l’UPR, a um impact sur l’agressivité tumorale, notamment par son activité d’épissage de l’ARNm codant pour XBP1. La signalisation induite par xpb1 entraine une infiltration macrophagique, une néo- angiogénèse et um profil invadif des GBM. Ensuite, nous proposons de definir une drogue ciblant l’axe IRE1/xpb1, la drogue candidate retenue étant le MKC8866, un inhibiteur sélectif de l’activité RNase d’IRE1. Enfin, nous proposons d’évaluer l’impact de cet inhibiteur sur le développement tumoral, par le biais d’un ciblage intracérébral, couplé à une exérese et une radio-chimiothérapie, dans un modele syngénique murin innovant. Ce ciblage nous a permis de mettre en évidence un bénéfice oncologique à cibler IRE1 en plus des thérapeutiques conventionnelles. Ce travail constitue une preuve de concept préclinique de l’efficacité du ciblage de l’UPR, et propose um modele préclinique de l’efficacité du ciblage de l’UPR, et propose um modele préclinique innovant pouvant servir à l’étude d’autres voies de signalisation d’intérêt. Abstract : Glioblastome (GBM) is the most common malignant brain tumor. Its prognosis remains very poor despite multimodal therapies, with a median survival of approximately 15 months. GBM is a highly invasive tumor located in an organ with important vital and functional constraints, making its treatment a challenge. The endoplasmic reticulum (ER) is an intracellular organelle with multiple roles, including protein production and folding. Under certain conditions, of cellular stress, the ER can be subjected to accumulation of misfolded proteins and trigger the Unfolded Protein Reponse (UPR) UPR is an adaptativeprocess that can either restore protein homeostasis or trigger apoptosis. In this thesis, we propose to study the role of UPR in GBM aggressiveness, and to try to determine to what extent its targeting by innovative pharmacological agents has an impact animal model on oncological prognosis. To this end, we first demonstrate that IRE1, a UPR sensor protein, has an impact on tumor agressiveness, in particular through its splicing activity of xpb1. The xpb1- induced signaling leads to macrophage infiltration, neo-angiogenesis and invasive profile og GBM. Secondly, we propose to define a drug being MKC8866, a selective inhibitor of IRE1 RNase activity. Finally, we propose to evaluate the impact of this inhibitor on tumor development, through intracerebral targeting, coupled with excision and radio-chemotherapy, in an innovative syngeneic mouse model. This targeting allowed us to demonstrate na oncological benefit of targeting IRE1 in addition to conventional therapies. This work constitutes a preclinical proof of concept of the efficacy of UPR targeting, and proposes an innovative preclinical model that can be used to study other signaling pathways of interest. | |||