| Antiépileptiques et antalgiques pendant la grossesse et homéostasie du testicule foetal humain (Antiepileptics and analgesics effects on the human fetal testis homeostasis) Lesné, Laurianne - (2023-12-21) / Université de Rennes - Antiépileptiques et antalgiques pendant la grossesse et homéostasie du testicule foetal humain
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Mazaud-Guittot, Séverine Discipline : Toxicologie Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : testicule fœtal humain, médicaments, toxicité, perturbation endocrinienne
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Résumé : Le développement fœtal est une période particulièrement vulnérable aux déséquilibres du milieu dans lequel il se déroule. Le testicule fœtal joue un rôle capital dans la masculinisation des organes reproducteurs via sa fonction endocrine, et toute altération peut engendrer un spectre de malformations pouvant impacter la fertilité future de l’homme. Au cours du développement, l’embryon puis le fœtus va être exposé à un l’environnement chimique complexe qu’est l’exposome maternel. Parmi les familles de substances constituant l’exposome se trouvent les médicaments que la femme enceinte consomme pour soigner une pathologie chronique ou de façon aigue pour traiter un symptôme lié à la grossesse. Nous nous sommes intéressés à deux classes de médicament : les antiépileptiques (AEs) d’une part, et les antalgiques d’autre part car des études épidémiologiques ont rapporté un risque accru d’hypospadias chez les nouveau-nés exposés in utero à l’acide valproïque, un AE, et de malformations de l’appareil reproducteur chez ceux exposés au paracétamol et à l’ibuprofène notamment. Or la survenue de ces altérations pourrait être liée à des perturbations de l’équilibre hormonal. Nous avons utilisé un modèle de culture organotypique d’explants testiculaires fœtaux humains afin de comparer les profils de perturbation générés par une exposition courte, de 3 jours, aux antalgiques et une exposition courte et longue - 28 jours - pour les AEs. Pour cela, nous avons adapté et optimisé notre modèle pour nous rapprocher de la chronicité du traitement in vivo. Ces études utilisant des cultures organotypiques de testicules fœtaux humains ont permis de démontrer que trois AEs pouvaient à plus ou moins longue échéance induire une altération de la fonction endocrine de cet organe, ce qui laisse ouverte la possibilité qu’avec un traitement chronique, l’imprégnation androgénique du fœtus puisse être affectée, et que cela puisse avoir des conséquences sur les organes cibles. Pour les antalgiques de la famille des AINS étudiés, s’ils semblent avoir des effets moins spectaculaires sur la fonction endocrine du testicule fœtal humain en développement, leur utilisation pendant la grossesse continue de présenter un risque sur d’autres organes dont le développement est sensible ou dépend des prostaglandines. Abstract : Fetal development is a period that is particularly vulnerable to imbalances in the environment in which it takes place. The fetal testis plays a crucial role in the masculinization of the reproductive organs via its endocrine function, and any alteration can give rise to a range of malformations that can have an impact on a man's future fertility. During development, the embryo and then the fetus are exposed to a complex chemical environment known as the maternal exposome. Among the families of substances that make up the exposome are the medicines that pregnant women take to treat a chronic pathology or acutely to treat a pregnancy-related symptom. We are interested in two classes of drugs: anti-epileptics (AEs) on the one hand, and analgesics on the other, because epidemiological studies have reported an increased risk of hypospadias in newborns exposed in utero to valproic acid, an AE, and of malformations of the reproductive system in those exposed to paracetamol and ibuprofen in particular. The occurrence of these alterations could be linked to disturbances in hormonal balance. We used an organotypic culture model of human fetal testicular explants to compare the disruption profiles generated by a short exposure - 3 days - to analgesics and a short and long exposure - 28 days - to AEs. To do this, we adapted and optimized our model to approximate the chronicity of treatment in vivo. These studies, using organotypic cultures of human fetal testes, showed that three AEs could, over a more or less long period, induce an alteration in the endocrine function of this organ, leaving open the possibility that with chronic treatment, the androgenic impregnation of the fetus could be affected, and that this could have consequences for the target organs. Although the NSAID analgesics studied appear to have less spectacular effects on the endocrine function of the developing human fetal testis, their use during pregnancy continues to present a risk for other organs whose development is sensitive to or dependent on prostaglandins. | |||