| Étude in vitro des effets de la vitamine D sur le phénotype des fibroblastes pulmonaires humains dans un contexte de pneumopathie interstitielle diffuse (In vitro study of the effects of vitamin D on the phenotype of human lung fibroblasts in diffuse interstitial lung disease) Voisin, Tom - (2023-11-02) / Université de Rennes - Étude in vitro des effets de la vitamine D sur le phénotype des fibroblastes pulmonaires humains dans un contexte de pneumopathie interstitielle diffuse
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Vernhet, Laurent; Jouneau, Stéphane Discipline : Sciences pharmaceutiques Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : Fibrose pulmonaire idiopathique, vitamine D, fibroblastes, prolifération, différenciation, métabolisme
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Résumé : La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire chronique et irréversible caractérisée par un déclin progressif des fonctions respiratoires. L'approche thérapeutique actuelle ralentit mais n'arrête pas la progression de la maladie. Récemment, il a été démontré que la vitamine D (VD) réduit le développement de la fibrose pulmonaire dans des modèles murins et que la carence en VD peut être associée au déclin des fonctions respiratoires des patients atteints de FPI. Au cours de cette thèse, nous avons démontré pour la première fois qu'in vitro, la VD bloque des fonctions fibrosantes fondamentales des fibroblastes pulmonaires humains primaires dérivés de patients atteints de FPI. À des concentrations physiologiquement atteignables, la VD diminue la prolifération basale comme induite par le PDGF-BB. Bien que la VD n’ait impacté que partiellement la différenciation induite par le TGF-β1, elle a fortement inhibé l’altération glycolytique induite par le TGF-β1. Des études récentes suggèrent que la reprogrammation glycolytique des fibroblastes peut participer à la progression de la FPI et que cibler ce cette voie pourrait être efficace dans le traitement des maladies fibrotiques. Enfin, nous avons démontré que les effets protecteurs de la VD sont probablement médiés par l’activation de son récepteur nucléaire. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent que de faibles concentrations de VD réduisent, in vitro, les fonctions pro-fibrotiques des fibroblastes pulmonaires humains, et suggèrent qu’une supplémentation des patients atteints de FPI en VD pourrait être étudiée à l'avenir pour confirmer ses avantages thérapeutiques dans la gestion de la fibrose pulmonaire chez l'homme. Abstract : Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, irreversible lung disease characterized by a progressive decline in respiratory function. Current therapeutic approaches slow but do not halt disease progression. Recently, it has been shown that vitamin D (VD) reduces the development of pulmonary fibrosis in mouse models, and that VD deficiency may be associated with respiratory function decline in patients with IPF. In this thesis, we demonstrated for the first time that, in vitro, VD blocks fundamental fibrosing functions in primary human lung fibroblasts derived from IPF patients. At physiologically reachable concentrations, VD decreases basal and induced proliferation by PDGF-BB. While VD only partially impacted TGF-β1-induced differentiation, it strongly inhibited TGF-β1-induced glycolytic alteration. Recent studies suggest that the glycolytic reprogramming of fibroblasts may be involved in the progression of IPF, and that targeting this pathway could be effective in the treatment of fibrotic diseases. We demonstrated that such protective effects of VD are probably mediated by the activation of its nuclear receptor. Overall, our results demonstrate that low concentrations of VD reduce, in vitro, the pro-fibrotic functions of human lung fibroblasts, and suggest that VD supplementation of IPF patients could be studied in the future to confirm its therapeutic benefits in the management of pulmonary fibrosis in humans. | |||