| Pharmacocinétique des immunosuppresseurs au cours de l’assistance circulatoire par ECMO : étude ex vivo (Influence of extracorporeal membrane oxygenation on the pharmacokinetics of immunosupressive agents: results of an ex vivo study ) Saleh, Oméry - (2023-03-17) / Universite de Rennes - Pharmacocinétique des immunosuppresseurs au cours de l’assistance circulatoire par ECMO : étude ex vivo
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Langue : Anglais Directeur(s) de thèse: Mansour, Alexandre Discipline : Médecine Classification : Médecine et santé Mots-clés : ECMO, greffe cardiaque, monitorage des thérapeutiques, pharmacocinétique, immunosuppresseurs
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Résumé : Introduction Une séquestration médicamenteuse dans les circuits d’ECMO a été mise en évidence pour de nombreux médicaments sédatifs et antibiotiques et semble corrélée à leur degré de liposolubilité et de liaison protéique. Malgré une utilisation importante de l’ECMO en périopératoire des transplantations cardiaques, très peu de données pharmacocinétiques sont disponibles pour les immunosuppresseurs. Notre objectif était d’évaluer la pharmacocinétique des médicaments immunosuppresseurs d’utilisation clinique dans un modèle d’ECMO ex vivo. Matériel et méthode Nous avons utilisé un modèle d’ECMO ex-vivo normothermique en circuit fermé sur sang total humain en conditions physiologiques de pH, PCO2 et PO2 (n=4). Cinq immunosuppresseurs ont été injectés concomitamment : tacrolimus, sirolimus, everolimus, cyclosporine et mycophénolate mofetil. Des prélèvements séquentiels étaient réalisés sur le circuit d’ECMO en post-membrane (1 min, 5 min, 30 min, 2h, 6 h, 12h, 18h et 24h). Les concentrations de médicaments ont été mesurées à chaque temps par chromatographie liquide haute performance, puis exprimées en pourcentage de la concentration initiale. Résultats Les concentrations de tacrolimus, sirolimus et d’everolimus présentaient une décroissance rapide jusqu’à 30 minutes, puis un plateau avec un pourcentage résiduel à 24h de 63 (min-max ; 57- 85) %, 56 (55- 78) % et 50 (42-73) % respectivement. La cyclosporine présentait une décroissance biphasique, d’abord rapide sur 30 min puis lente aboutissant à une résiduelle de 38 (30-41) % à 24h. L’acide mycophénolique présentait une évolution biphasique avec une décroissance rapide jusqu’à 30 minutes avec 53 (50-72) % puis une réascension aboutissant à une perte médicamenteuse modeste à 24h avec 84 (69-99) %. Conclusion Cette étude ex vivo met en évidence une hétérogénéité importante de la pharmacocinétique des immunosuppresseurs au cours de l’ECMO. Des données ex vivo et in vivo complémentaires permettront d’optimiser la prescription de ces médicaments au cours de l’assistance par ECMO. Abstract : Introduction: Drug sequestration during ECMO has been described for many drugs including sedative and antibiotics, and seems correlated with their lipophilicity and protein binding rate. Very few data are available regarding the pharmacokinetics of immunosuppressive drugs, despite the frequent need for perioperative ECMO support in heart transplant patients. We aimed at describing the pharmacokinetics of immunosuppressive drugs in an ex vivo model of ECMO. Materials and methods : Four identical ECMO circuits comprising centrifugal pumps and polymethylpentene oxygenators were primed with human fresh whole blood and maintained at physiological pH, pO2, pCO2 and temperature for 24h. Five immunosuppressive agents were introduced concomitantly at T0: tacrolimus (30 ng. mL-1), sirolimus (30 ng.mL-1), everolimus (30 ng.mL-1), cyclosporine (1500 ng.mL-1) et mycophénolate mofetil (20 µg.mL-1). Serial post-membrane blood samples were obtained at 1 minute, 5 minutes, 30 minutes, 2 hours, 6 hours, 12 hours, 18 hours and 24 hours. The concentration of each drug were measured using high performance liquid chromatography (HPLC) procedures. Drug recovery over time was expressed as a percentage of the initial drug concentration at T+1min. Results : Tacrolimus, sirolimus and everolimus concentrations demonstrated an early decrease during the first 30 min and then reached a plateau with a median recovery at 24h of 63 (min-max; 57- 85) %, 56 (55-78) % and 50 (42-73) %, respectively. Cyclosporine concentrations displayed a biphasic loss with a fast early decrease during the first 30 min followed by a slower decrease during 24h with a median recovery at 24h of 38 (30-41) %. Finally, mycophenolic acid demonstrated a biphasic kinetics with a first early decrease during the first 30 min with 53 (50-72) % of recovery, followed by an increase reaching a median 84 (69-99) % of recovery at 24h. Conclusion : This ex vivo study highlights a significant heterogeneity in the pharmacokinetics of immunosuppressive drugs during ECMO. Complementary ex vivo and in vivo data will help optimizing the prescription of these medications during ECMO support. | |||