| TGFβ signaling in hepatocellular carcinoma at basic and translational level (La signalisation du TGFβ dans le carcinome hépatocellulaire au niveau fondamental et translationnel) Desoteux, Matthis - (2023-03-03) / Universite de Rennes TGFβ signaling in hepatocellular carcinoma at basic and translational level
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Coulouarn, Cédric Discipline : Cancérologie Laboratoire : OSS Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : Carcinome hépatocellulaire, TGFβ, dualité fonctionnelle
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Résumé : Les cancers du foie comprennent plusieurs types de tumeurs primitives, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), qui est le plus courant. C’est un problème majeur de santé publique en raison d’une augmentation de son incidence et de l’absence de traitement curatif à long terme. Pour les patients atteints d'un cancer avancé et inopérable, le traitement systémique est la seule option. Dans ce contexte, la signalisation du TGFβ est une cible très intéressante, mais représente également un défi clinique. En effet, le TGFβ participe à toutes les étapes de la cancérogenèse du foie, depuis les stades précoces, par ses actions pro-fibrotiques, jusqu’aux stades les plus avancés au cours desquels il contribue à l’établissement d’un phénotype cancéreux agressif. Collectivement, les résultats de cette thèse ouvrent de nouvelles pistes quant à la stratification des patients selon leur signature TGFβ (précoce ou tardive) via la découverte de nouveaux régulateurs de cette voie de signalisation (FOXS1 et RIOX2) et d’un biomarqueur compagnon potentiel du Galunisertib, un inhibiteur sélectif de TGFβRI (SERPINF2). Cela permettrait alors de sélectionner les patients répondant au bras pro-métastatique du TGFβ, c’est-à-dire ceux susceptibles de mieux répondre aux traitements ciblant cette voie de signalisation. Nous apportons également une nouvelle signature associée à la différenciation qui prédit la survie des patients et ouvre des perspectives de traitements. Abstract : Liver cancers include several types of primary tumors. Among them, hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common. It is a major public health problem due to its increasing incidence and the lack of long-term curative treatment. For unresectable HCC tumors, systemic treatment is the only option. In this context, TGFβ signaling is a very interesting target, but also represents a clinical challenge. Indeed, TGFβ exhibits either tumor suppressive or tumor promoting properties, depending on the tumor stage. Collectively, the results of this thesis open new opportunities for the stratification of patients according to their TGFβ signature (early or late) due to the identification of new regulators of this signaling pathway (FOXS1 and RIOX2) and the discovery of a potential companion biomarker of Galunisertib, a selective TGFβRI inhibitor (SERPINF2). This would allow selection of patients responding to the pro-metastatic arm of TGFβ (i.e. those likely to have a better response to treatments targeting this signaling pathway). We also provide a novel differentiation-associated signature that predicts patient survival and opens treatment opportunities. | |||