| Mécanismes impliqués dans le développement de l'ostéoporose au cours des surcharges en fer (Mechanisms involved in the development of osteoporosis during iron overload) Robin, François - (2022-10-28) / Universite de Rennes 1 - Mécanismes impliqués dans le développement de l'ostéoporose au cours des surcharges en fer
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Guggenbuhl, Pascal; Loréal, Olivier Discipline : Nutrition et pathologies métaboliques Laboratoire : Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Ostéoporose, hémochromatose, surcharge en fer, métaux
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Résumé : L’ostéoporose représente un problème de santé publique, particulièrement par l’intermédiaire de ses conséquences en termes de morbi-mortalité. La complication principale de cette maladie est la fracture, occasionnant un surrisque de décès et d’institutionnalisation. La surcharge en fer est une cause bien identifiée d’ostéoporose secondaire. L’intérêt pour cette cause secondaire de perte osseuse est renforcé par le fait que l’augmentation de la ferritinémie chez les femmes ménopausées serait associée à un excès de fragilité osseuse. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'ostéoporose liée au fer ne sont pas entièrement compris. Ceux-ci aboutissent à un déséquilibre de l’homéostasie osseuse, avec activation de la résorption et diminution de la formation osseuse. Notre objectif était d'étudier les rôles respectifs du fer lui-même, mais aussi de l’hepcidine, acteur central de la régulation du niveau de fer plasmatique, et des autres métaux interagissant avec le métabolisme du fer dans le développement de l'ostéoporose liée à la surcharge en fer. En s’appuyant sur des modèles murins de surcharge en fer génétique (Hfe-/-, Bmp6-/-) ou secondaire (fer dextran), puis des modèles cellulaires, nos résultats suggèrent que le fer à lui-seul ne peut pas expliquer l’ensemble du phénotype osseux, avec une perte osseuse retrouvée exclusivement dans les modèles de surcharge génétique. La diminution de l’hepcidine dans les modèles génétiques pourrait avoir un rôle dans la perte osseuse, qui semble apparaitre principalement par dépression ostéoblastique. Concernant les autres métaux, étudiés dans les mêmes modèles ainsi que chez l’humain, les observations montrent une différence de la concentration sérique des métaux entre les sexes avec des différences notables entre homme et femme, notamment concernant l’aluminium et le cadmium. L’ensemble de ce travail permet donc de préciser le mécanisme de la perte osseuse dans le cadre des surcharges en fer, avec potentiellement des applications pouvant s’étendre à la population générale, avec identification de groupes à risque. Abstract : Osteoporosis is a public health problem, particularly through its consequences in terms of morbidity and mortality. The main complication of this disease is fracture, with an increased risk of death and institutionalization. Iron overload is a well identified cause of secondary osteoporosis. Interest in this secondary cause of bone loss is reinforced by the fact that increased ferritin levels in postmenopausal women seems to be associated with excess bone fragility. The cellular and molecular mechanisms involved in iron-related osteoporosis are not fully understood. These lead to an imbalance in bone homeostasis, with activation of resorption and reduction of bone formation. Our aim was to study the respective roles of iron itself, but also of hepcidin, a central player in the regulation of plasma iron levels, and of other metals interacting with iron metabolism in the development of iron overload-related osteoporosis. Mice models of genetic (Hfe-/-, Bmp6-/-) or secondary (iron dextran) iron overload, and cellular models, suggest that iron alone cannot explain the bone phenotype, with bone loss found exclusively in models of genetic overload. The decrease of hepcidin level in the genetic models could have a role in the bone loss, which seems to occur mainly by osteoblastic depression. Concerning the other metals, studied in the same models as well as in humans, the observations show differences in serum concentration of metals between men and women, particularly concerning aluminum and cadmium. Our work allows to specify the mechanism of bone loss in the context of iron overload, with potential applications that could be extended to the general population, with the identification of risk groups. | |||