| Leucémies à LGL : caractéristiques clinico-biologiques, physiopathologiques et nouveaux critères diagnostiques (Large granular lymphocytic leukemia : clinical, biological, pathophysiological characteristics and new diagnosis criteria) Drillet, Gaëlle - (2022-10-03) / Universite de Rennes 1 - Leucémies à LGL : caractéristiques clinico-biologiques, physiopathologiques et nouveaux critères diagnostiques
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Langue : Anglais Directeur(s) de thèse: Lamy de la Chapelle, Thierry Discipline : Médecine Classification : Médecine et santé Mots-clés : Leucémies à grands lymphocytes granuleux
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Résumé : La leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGLG) est une prolifération clonale rare de lymphocytes cytotoxiques T ou NK, d’évolution indolente. Elle se caractérise en premier lieu par une neutropénie, et se recoupe avec un cortège hétérogène de pathologies dysimmunitaires. De ce point de vue, la LGLG semble être l’aboutissement d’une restriction extrême du répertoire T en réponse à une stimulation antigénique chronique. Cependant, l’identification de mutations somatiques récurrentes, notamment de STAT3, a permis de comprendre les mécanismes d’activation constitutive de voies de survie et d’échappement à l’apoptose. Elles constituent également des marqueurs de clonalités robustes afin de distinguer les LGLG des proliférations réactionnelles de LGL, et sont ainsi particulièrement utile dans les cas diagnostiques difficiles, notamment dans les LGL-NK, dépourvus de réarrangement du TCR. Après avoir mis en évidence la mutation TET2 dans un tiers de patients atteints de LGLG-NK, l’équipe rennaise a composé un score de clonalité NK. Au fur et à mesure des avancées des connaissances du paysage génomique et transcriptomique des LGLG, différents profils singuliers de LGLG se dessinent pour chacune des mutations STAT3, STAT5B, TET2 et CCL22, associées à des paramètres clinico-biologiques, phénotypiques et fonctionnels propres et à une signature d’expression génique. L’identification de critères prognostiques et prédictifs de réponses aux traitements immunosuppresseurs standards et ciblés, pour chaque profil mutationnel, renforcerait la pertinence d’une classification moléculaire des LGLG. Abstract : Large granular lymphocytic leukemia (LGLL) is a rare and indolent clonal lymphoproliferation of cytotoxic T or NK-cells. Neutropenia is the hallmark of the disease. LGLL frequently overlaps with a wide heterogeneous spectrum of dysimmune disorders. In this view, LGLL may be considered as an extreme clonal skewing of a T-cell response. However, several highly recurrent mutations in clonal LGLs have been discovered, including STAT3 mutation, which explains the aberrant activation of survival pathways and the evasion to apoptotic signaling. In addition, recurrent mutations provide additional robust clonality tools for diagnostic difficulties, such as for NK-LGLs, lacking TCR rearrangement. After describing TET2 mutation in one third of a cohort of NK-LGLL patients, we proposed a NK-clonality score. STAT3, STAT5b, TET2 and CCL22 mutations are associated with a singular gene signatures and unique clinical, phenotypic and functionnal characteristics. The identification of pronostic and predictive markers of treatment response will enhance de relevance of a molecular classification. | |||