| Dysfonctions lymphocytaires et perturbations immuno-métaboliques au cours des états infectieux sévères (Lymphocyte dysfunctions and immuno-metabolic impairment during severe infectious states) Reizine, Florian - (2022-05-31) / Universite de Rennes 1 - Dysfonctions lymphocytaires et perturbations immuno-métaboliques au cours des états infectieux sévères
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Tadié, Jean-Marc Discipline : Immunologie Laboratoire : MOBIDIC Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Sepsis, Lymphocytes T, Mitochondrie, COVID-19, Citrulline
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Résumé : Les états infectieux sévères sont caractérisés par la survenue de perturbations immunitaires responsables d’une exacerbation de la susceptibilité aux infections secondaires. L’élaboration d’un modèle murin standardisé de double infections séquentielles (un sepsis suivi 5 jours après d’une infection acquise) nous a permis d’explorer les perturbations lymphocytaires T objectivant une majoration de l’apoptose de ces cellules ainsi qu’une diminution de leurs capacités à proliférer in vitro. Ces dysfonctions étaient associées à la présence d’une altération de la respiration mitochondriale. D’autre part, ont été observées une augmentation de la concentration de lymphocytes T régulateurs et de MDSC ainsi qu’une diminution de la concentration en arginine. La correction de l’hypoargininémie par supplémentation en citrulline a permis la correction de l’ensemble de ces perturbations ainsi qu’une diminution de la sévérité des infections acquises. Afin d’approfondir cette approche expérimentale, nous avons initié des analyses chez les patients atteints de COVID-19 permettant d’observer, là encore, la présence d’une lymphopénie corrélée à la sévérité ainsi que des dysfonctions lymphocytaires T associées à la survenue d’une hypoargininémie et à une majoration du risque d’infections secondaires. Enfin, a pu être objectivée la présence de populations cellulaires immunosuppressives préférentiellement chez les patients sévères. L’ensemble de ces résultats souligne le rôle clé du métabolisme de l’arginine au sein des mécanismes immunosupresseurs survenant au cours des états infectieux. La correction de l’hypoargininémie laisse entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques afin de limiter les conséquences des phénomènes immunosuppresseurs induits par le sepsis. Abstract : Severe infectious states are characterized by the occurrence of immune perturbations responsible for an exacerbation of the susceptibility to secondary infections. The development of a standardized murine model of double sequential infections (a sepsis followed 5 days later by an acquired infection) allowed us to explore the T- cells disturbances showing an increase in apoptosis of these cells as well as a decrease in their capacity to proliferate in vitro. These dysfunctions were associated with the presence of an alteration of mitochondrial respiration. On the other hand, an increase in the concentration of regulatory T cells and MDSCs and a decrease in arginine concentration were observed. The correction of hypoargininemia by citrulline supplementation allowed the correction of all these perturbations as well as a decrease in the severity of secondary infections. In order to complete this experimental approach, we have initiated explorations in patients suffering from COVID-19, allowing us to observe, once again, the presence of lymphopenia correlated to the severity of the patients as well as T-cells dysfunctions associated with the occurrence of hypoargininemia and an increased risk of secondary infections. Finally, the presence of immunosuppressive cell populations was observed in severe patients. All these results underline the key role of arginine metabolism within the immunosuppressive mechanisms occurring during infectious states. The correction of hypoargininemia suggests new therapeutic perspectives to limit the consequences of immunosuppressive phenomena induced by sepsis. | |||