| Apport du whole exome sequencing dans les pathologies du métabolisme du fer : étude d’une cohorte et revue de la littérature (Next-generation sequencing in iron metabolism disorders : cohort study and litterature review) Lokchine, Anna - (2021-09-27) / Universite de Rennes 1 - Apport du whole exome sequencing dans les pathologies du métabolisme du fer : étude d’une cohorte et revue de la littérature
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Hamdi-Rozé, Houda Discipline : Pharmacie Classification : Médecine et santé Mots-clés : Surcharge en fer, hémochromatose, hyperferritinémie, génétique moléculaire, whole exome sequencing
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Résumé : Les pathologies héréditaires du métabolisme du fer sont un groupe de maladies pouvant causer des atteintes organiques parfois sévères (diabète, fibrose et cirrhose hépatique ...) Considérées comme mendéliennes dans leur première description, les connaissances actuelles tendent à caractériser ces maladies comme des pathologies complexes, dont la pénétrance et l’expression sont influencées par l’environnement, la stratification de la population ainsi que par des variants hypomorphes. A l’heure actuelle, au CHU de Rennes, leur diagnostic s’effectue grâce au séquençage ciblé de douze gènes. Avec cette stratégie, le rendement diagnostic n’est que de 20 à 30% : le développement de nouvelles approches apparaît ainsi nécessaire. Ce travail a consisté à faire une revue de la littérature afin d’appréhender, de façon globale, les gènes impliqués dans le métabolisme du fer. Ceci a permis de fournir une liste de gènes stratifiée pour une analyse d’exome (whole exome sequencing ou WES). d’une cohorte de 30 individus. Ce travail a permis l’identification de nouveaux variants candidats ainsi que l’implication de deux voies de signalisation non explorées par le pipeline diagnostic actuel : le recyclage et la synthèse de l’hémoglobine. Abstract : Iron metabolism disorders represent a group of several diseases characterized by iron overload in several tissues, resulting sometimes in severe clinical manifestations (diabetes, liver fibrosis and cirrhosis). Firstly described as Mendelian disorders, iron metabolism disorders should now be considered as true complex diseases. Their penetrance and expression are influenced by environmental factors, population stratification and hypomorphic variants. The current diagnosis strategy at Rennes University hospital is a targeted sequencing panel of twelve genes. With such an approach, a diagnostic rate of only 20 to 30% is expected, which calls for the development of new diagnostic methods. Therefore, a whole exome sequencing (WES) pipeline, as well as a stratified candidate-gene list approach were tested on a cohort of 30 individuals. This analysis contributed to the identification of new candidate variant and underlined the importance of two biological pathways that have to be yet explored by our current targeted pipeline: hemoglobin uptake and synthesis. | |||