| Etude des mécanismes épigénétiques intervenant lors de la différenciation stromale lymphoïde (Epigenetic mechanisms involvement during lymphoid stromal cells differentiation) Sylvestre, Marvin - (2021-07-12) / Universite de Rennes 1 - Etude des mécanismes épigénétiques intervenant lors de la différenciation stromale lymphoïde
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Tarte, Karin; Roulois, David Discipline : Immunologie Laboratoire : Microenvironment, cell differenciation, immunology and cancer (Rennes) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Cellules stromales lymphoïdes, immunofibroblastes, épigénétique, différenciation
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Résumé : Les cellules stromales lymphoïdes (CSL) tiennent un rôle central dans la physiologie des organes lymphoïde secondaire. Elles sont nécessaires à la migration et la régulation des cellules immunitaires via la sécrétion de chimiokines, telles que CCL19, CCL21 ou CXCL13, et l’expression de protéines d’adhésions, tel que PDPN, ICAM-1 et VCAM-1. La différenciation et l’activation de ces cellules dépendent de deux facteurs indispensables : le TNF alpha et la lymphotoxine alpha1beta2. Cependant, les précurseurs mésenchymateux dont elles dérivent sont à ce jour peu décrits. De manière intéressante, ces précurseurs mésenchymateux peuvent se différencier en d’autres types cellulaires sous le contrôle de mécanismes épigénétiques, soulevant l’intérêt d’étudier l’intervention de tels mécanismes lors la différenciation stromale lymphoïde. Dans ce travail de recherche, nous mettons en évidence la surexpression d’un facteur épigénétique, KDM6B, lors de la polarisation in vitro d’immunofibroblastes et lors de la formation de structure lymphoïde tertiaire chez la souris, en lien avec l’acquisition d’un phénotype de type stroma lymphoïde. De plus, l’expression de KDM6B est associée à une modification précoce de la marque histone H3K27ac, au cours de cette polarisation, au niveau des régions régulatrices de gènes immunorégulateurs tels que ICAM-1, PDPN, CCL2 ou encore CCL5. L’inhibition de ce facteur bloque l’acquisition du phénotype lymphoïde et limite ainsi les propriétés fonctionnelles de ces cellules, telles que le recrutement de monocytes. Ces résultats mettent ainsi en avant KDM6B comme une cible thérapeutique potentielle afin de bloquer l’apparition d’un stroma lymphoïde de soutien lors de pathologie auto-immune ou lors de cancers. Abstract : Lymphoid stromal cells (LSC) play a central role in the physiology of secondary lymphoid organs. They are required for the migration and regulation of immune cells via the secretion of chemokines, such as CCL19, CCL21 or CXCL13, and the expression of adhesion proteins, such as PDPN, ICAM-1 and VCAM-1. The differentiation and activation of these cells depend on two essential factors: TNF alpha and lymphotoxin alpha1beta2. However, the mesenchymal precursors from which they derive are poorly described. Interestingly, these mesenchymal precursors can differentiate into other cell types under the control of epigenetic mechanisms, raising the interest to study the intervention of epigenetics during lymphoid stromal differentiation. In this current work, we demonstrate the overexpression of an epigenetic factor, KDM6B, during the in vitro polarization of immunofibroblasts and during the formation of tertiary lymphoid structures in mice, in connection with the acquisition of a lymphoid stroma-like phenotype. Furthermore, KDM6B expression is associated with an early modification of the histone H3K27ac mark, during this immunofibroblast commitment, at the level of the regulatory regions of immunoregulatory genes such as ICAM-1, PDPN, CCL2 or CCL5. Inhibition of this factor blocks the acquisition of the LSC-like phenotype and thus limits the functional properties of these cells, such as the recruitment of monocytes. These results highlight KDM6B as a potential therapeutic target to block the development of a supportive lymphoid stroma in autoimmune diseases and cancers. | |||