| Utilisation d’α-aminonitriles pour la synthèse d’alcaloïdes, de phénanthropipéridines et d’aza-spirocycles (Alkaloids, phenanthropiperidine and spiropiperidine synthesis by using α-aminonitriles) BOUVRY, Christelle - (2020-10-30) / Universite de Rennes 1 - Utilisation d’α-aminonitriles pour la synthèse d’alcaloïdes, de phénanthropipéridines et d’aza-spirocycles
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Hurvois, Jean-Pierre; Uriac, Philippe Discipline : Chimie moléculaire et macromoléculaire Laboratoire : ISCR Ecole Doctorale : Matière, Molécules et Matériaux Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie Mots-clés : Alcaloïdes, α-aminonitrile, pipéridines, cyanation anodique, couplage oxydant
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Résumé : Les produits d’origine naturelle, notamment les alcaloïdes, peuvent être des molécules très complexes de par leur structure et leur stéréochimie. L’un des plus grands enjeux de la chimie de synthèse est de pouvoir reproduire à l’identique ces composés et / ou d’élaborer des analogues mimant ou inhibant les activités biologiques. Être capable de les synthétiser, nous permet d’atteindre plusieurs objectifs tels que de développer de futurs candidats médicaments et trouver des nouveaux outils pour étudier les processus biologiques mis en jeu dans les phénomènes pathologiques. Au sein de notre laboratoire, nous nous intéressons à une nouvelle méthodologie de synthèse de ces composés qui repose sur l’utilisation d’un radical commun : le N,N-dibenzylaminoacétonitrile. Premièrement, nous étudierons l’alkylation séquentielle de ce radical pour donner lieu à différents hétérocycles azotés tels que la rac-coniine, la pyrrolizidine, δ-conicéine et des composés bicycliques.Nous étudierons la synthèse totale de la rac-tylophorine et de la rac-cryptopleurine isolées d’extraits végétaux issus de Tylophora indica, une liane grimpante de la famille des Asclepiadaceae utilisée dans la médecine traditionelle Indienne. Ils ont été obtenus grâce à la condensation de noyaux phénanthrènes diversement substitués et obtenus par couplage oxydant d’esters acryliques. En dernier lieu, nous explorons une nouvelle synthèse formelle de la (–)-perhydrohistrionicotoxine {(–)-PHTX}, une spiropipéridine isolée de sécretions cutanées de Dendrobates histrionicus, une grenouille tropicale vivant dans les forêts humides de Colombie. Ce composé possède un spirocentre quaternaire préparé à partir d’un α-aminonitrile obtenu par voie électrochimique. L’incorporation de la chaine butyle localisée en position C7 a été possible par la synthèse d’un nouvel intermédiaire à structure oxazolidinone. Abstract : Natural product chemicals, like alkaloids, are complex molecules because of their structure and stereochemistry. Our challenge is to reproduce their structural motifs or make analogs for studying their biological activities. This aim is to develop potential drug candidate or news tools to understand biological pathways. In our laboratory, we focus on a new method of alkaloids synthesis which is based on the utilization of a common radical: the N,N-dibenzylaminoacetonitrile. First, we decribe a sequential alkylation to obtain various nitrogen containing heterocyclic systems like rac-coniine, pyrrolizidine, δ-coniceine or bicyclics scaffold. The second part of this work deals with the total synthesis of rac-tylophorine and rac-cryptopleurine which belong to the family of phenanthropiperidine alkaloids isolated from the extracts of Tylophora Indica, a climbing plant which was traditionally used for the treatment of asthma in India.This approach is based on the condensation of phenanthrene nucleus synthesized by oxidative coupling with our various acrylic esters. Finally, we study a new synthetic approach to access (–)-perhydrohistrionicotoxine {(–)-PHTX}, a spiropiperidine isolated from the skin extracts of dendrobates histrionicus, a brightly colored frog living in the rain forest of Colombia. This compound have a spirocenter which have been prepared throught the alkylation of a α-aminonitrile system made by anodic cyanation. The incorporation of the future C7 butyl chain was carried out through a new reaction sequence based on the utilization of new oxazolidinone precursor. | |||