| Mécanisme de régulation de l’activité du microARN miR-16 dans le mélanome uvéal (Regulation of miR-16 activity in uveal melanoma) Quéméner, Anaïs - (2020-10-22) / Universite de Rennes 1 - Mécanisme de régulation de l’activité du microARN miR-16 dans le mélanome uvéal
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Gilot, David Discipline : Cancérologie Laboratoire : IGDR Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Suppresseur de tumeur , interactome des miARN , miR-16 , mélanome uvéal , appariement non canonique , targetome des miARN
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Résumé : L’altération de l’expression de miARN peut être associée à la survenue de maladie comme le cancer. C’est notamment le cas lorsqu’un miARN, possédant une activité suppresseur de tumeur, est sous-exprimé. Nous avons montré que le miR-16, puissant suppresseur de tumeur était impliqué dans l’agressivité du mélanome uvéal, non pas par son niveau d’expression mais par une réduction de son activité (miARN séquestré). Nous avons identifié les ARN interagissant avec le miR-16 dans le mélanome uvéal (interactome du miR- 16). L ’interactome du miR-16 comprend les cibles classiques du miR-16, c’est-à-dire les ARN dont la liaison du miR-16 entraine leur dégradation, mais également des ARN sur lesquels miR-16 se fixe et se trouve séquestré. Cette absence de dégradation s’explique par le fait que le miR-16 se lie sur des éléments de réponse au miARN non canonique. Nous montrons que ces liaisons non canoniques mobilisent une partie du pool cellulaire de miR-16 et par conséquent réduisent son activité suppresseur de tumeur. De plus, nous confirmons que la liaison d’un miARN sur un site de liaison non canonique peut entrainer une surexpression à la fois de l’ARN et de la protéique. Notre évaluation de l’activité suppresseur de tumeur du miR-16 (interactome) permet de prédire la survie des patients atteints de mélanome uvéal. Cette thèse illustre donc l’importance de considérer non seulement l’expression des miARN mais aussi leur disponibilité pour pouvoir évaluer leur activité. Abstract : Altered miRNA expression may be associated with the occurrence of diseases such as cancer. This is particularly the case when a miRNA with tumor suppressor activity is under-expressed. We have shown that miR-16, a potent tumor suppressor, is implicated in the aggressiveness of uveal melanoma, not by its level of expression but by a reduction in its activity (sequestered miRNA). We have identified the RNAs interacting with miR-16 in uveal melanoma (miR-16 interactoma). The miR-16 interactome comprises the classical miR-16 targets, i.e. RNAs whose binding to miR-16 leads to their degradation, but also RNAs to which miR-16 binds and is sequestered. This lack of degradation is explained by the fact that miR-16 binds to non canonical miR-16 response elements. We show that these non canonical bonds mobilize part of the miR-16 cell pool and consequently reduce its tumor suppressor activity. In addition, we confirm that the binding of miR-16 to a non canonical binding site can lead to overexpression of both RNA and protein. Our evaluation of the tumor suppressor activity of miR- 16 (interactoma) predicts the survival of patients with uveal melanoma. This work thus illustrates the importance of considering not only the expression of miRNAs but also their availability in order to evaluate their activity. | |||