| Développement synthétique d’analogues "hybrides" dérivés du SKF-96365 et porteurs de fluorophores : évaluations biologiques et étude RSA pour la modulation des canaux calciques (Influx SOCE) pour le traitement du cancer (Synthetic development of "hybrid" analogues derived from SKF-96365 and fluorophore carriers : biological evaluations and RSA study for calcium channel modulation (Influx SOCE) for cancer treatment) Voli, Lou Anna - (2020-01-29) / Universite de Rennes 1, Université Nangui Abrogoua (Abidjan) - Développement synthétique d’analogues "hybrides" dérivés du SKF-96365 et porteurs de fluorophores : évaluations biologiques et étude RSA pour la modulation des canaux calciques (Influx SOCE) pour le traitement du cancer
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Bazureau, Jean-Pierre; Mamyrbekova-Békro, Janat Discipline : Chimie moléculaire et macromoléculaire Laboratoire : ISCR Ecole Doctorale : Matière, Molécules et Matériaux Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie Mots-clés : Canaux calciques, Protéines Orai1, Influx SOCE, Inhibiteurs de canaux calciques, cancer, Fluorophore NBD
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Résumé : Ce travail de thèse a eu pour but le développement synthétique d'inhibiteurs des canaux calciques "influx SOCE (Store Operated Calcium Entry)" ciblant les protéines transmembranaires Orai1 en milieu cellulaire cancéreux. Au sein de notre laboratoire, la délikine DAD3-473 (1-(4-(4-méthoxyphénéthoxy)phénéthyl)-1H-benzo[d]imidazole) analogue "linéaire" du SKF-96365 (inhibiteur non sélectif des canaux ioniques connu depuis 1990) a été identifié en 2015 comme un inhibiteur sélectif et prometteur des protéines Orai1. Il a été envisagé dans une 1ère phase, de développer des inhibiteurs hybrides de la délikine DAD3-473 en les associant avec des fragments des inhibiteurs GSK-7975A et Synta 66 (inhibiteurs non sélectifs des canaux ioniques issus de l'industrie), puis dans une 2nde phase, de faire une régression de structure de la délikine DAD3-473 afin de mieux cerner le mécanisme d'action de ce nouvel inhibiteur vis-à-vis des protéines Orai1 pour l'influx SOCE, en particulier en analysant l'impact du fragment 4-hydroxyphényl sur l'influx SOCE. L'introduction du fluorophore NBD sur la délikine DAD3-473 en position C-2 de la plateforme benzimidazole a été explorée dans le but de mieux cerner le mécanisme d'action (interaction ligand/protéine) de cet inhibiteur sur les protéines Orai1 en milieu cellulaire cancéreux (cellules lymphoïdes ou cellules adhérentes). Cependant, la compréhension de ce mécanisme d'action n’a pu être concluante car la position de greffage du fluorophore affectait l'activité de régulation de l'influx SOCE de l'inhibiteur délikine DAD3-473. Abstract : This thesis work has been dedicated to the synthetic development of SOCE inhibitors (Store Operated Calcium Entry) targeting Orai1 transmembrane proteins in tumoral cells. In our laboratory, the delikine DAD3-473 (1-(4-(4-methoxyphenethoxy)phenethyl)-1H-benzo [d]imidazole) which is a "linear" analogue of SKF-96365 (known as non-selective ion channel inhibitor) since the 1990s) was identified in 2015 as a selective and promising Orai1 protein inhibitor. It has been envisaged in a first phase to develop hybrid inhibitors of delikine DAD3-473 by combination of fragments issued from GSK-7975A and Synta 66 inhibitors (non-selective ion channel inhibitors developped in industry), then in a second phase, to make a structural regression of our delikine DAD3-473 inhibitor to better understand the mechanism of action of this new inhibitor toward Orai1 proteins in SOCE flux, particularly by analyzing the impact of 4-hydroxyphenyl chain. Introduction of NBD fluorophore at the C-2 position in benzimidazole platform of delikine DAD3-473 has been explored with the aim of better understanding the mechanism of action (ligand/protein interaction) of this Orai1 protein inhibitor in medium cancerous cell (lymphoid cells or adherent cells) by bio imaging of fluorescence. However, the choice of this position affected SOCE regulation activity of delikine DAD3-473 inhibitor in cancer cell assays. | |||