| Mise en place et étude de modèles de progression de la NASH jusqu’au développement du CHC : effet du régime hyperlipidique sur l’environnement hépatique (Establishment and study of murine models of NASH progression until HCC development : effect of hyperlipidic diet on the hepatic environment) Simoes Eugenio, Mélanie - (2019-12-19) / Universite de Rennes 1 - Mise en place et étude de modèles de progression de la NASH jusqu’au développement du CHC : effet du régime hyperlipidique sur l’environnement hépatique
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Dimanche-Boitrel, Marie-Thérèse; Le Seyec, Jacques Discipline : Cancérologie Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : carcinome hépatocellulaire, mort cellulaire, modèle murin, NASH, RIPK1
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Résumé : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente plus de 85% des cancers primitifs du foie. Il s’agit de la 4ème cause de décès par cancer dans le monde avec plus de 750 000 décès par an. Son incidence est en perpétuelle progression et est principalement liée aux modifications des modes de vie et à l’augmentation de la population atteinte d’obésité, de diabète ainsi que de stéatohépatite non-alcoolique (NASH) qui représentent des facteurs de risques du développement du CHC. Il a été démontré que l’excès de mort cellulaire dans les hépatocytes pouvait accélérer les processus de carcinogenèse. Une première partie de nos travaux portait sur l’étude d’une voie de signalisation liée à la mort cellulaire, la nécroptose induite par le ligand TRAIL. Nous avons mis en évidence la présence d’une nouvelle protéine impliquée dans la nécroptose, TRIM21, et démontré que cette protéine participait à l’induction de la nécroptose induite par le ligand TRAIL et que son absence entraînait un ralentissement de la signalisation. Afin d’étudier la progression de la maladie hépatique et le développement du CHC, un modèle murin de NASH-HCC a été développé. L’influence du régime hyperlipidique sur la progression de la maladie hépatique a été étudiée : pour cela des souris diabétiques ont été nourries avec deux régimes hyperlipidiques de composition différente en lipides, glucides et protéines. Nos résultats ont démontré que la présence d’une NASH sévère associée à la présence d’un infiltrat immunitaire limitait l’apparition et l’expansion tumorale. Au contraire, une NASH modérée sans infiltrat immunitaire aboutit au développement plus rapide et d’un plus grand nombre de tumeurs hépatiques. Enfin, le rôle de la protéine RIPK1, qui possède un double rôle dans la survie mais également dans l’induction de la mort cellulaire, a été étudié dans la progression de la NASH. A l’aide d’une lignée transgénique de souris dont l’expression de RIPK1 est délétée dans les cellules parenchymateuses hépatiques, nous avons mis en évidence que la protéine RIPK1 n’impactait pas le développement de la NASH mais limiterait la fibrogenèse. Ce modèle murin de NASH-HCC pourrait permettre à l’avenir d’étudier les mécanismes physiopathologiques du développement de la NASH et son évolution vers le CHC afin de découvrir et de tester de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients mais également de comprendre l’absence de réponse immunitaire lorsque le régime est enrichi en lipides et glucides. Abstract : Representing more than 85% of the cases, hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of primary liver cancer and, with over 750,000 deaths per year, is the 4th leading cause of cancer-related death. In the past few years, an important increase in HCC incidence has been observed worldwide. This increase is mainly related to lifestyle changes and the rise of people suffering from obesity, diabetes and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which all are risk factors for HCC development. Altogether, these disorders induce excess of cell death in hepatocytes, promoting carcinogenesis. The first part of our work focused on cell death related signalling pathway. Specifically, we concentrated on necroptosis induced by the TRAIL ligand. We highlighted the presence of a new protein involved in necroptosis, TRIM21 and showed that this protein promoted TRAIL-induced necroptosis. We also demonstrate that TRIM21 inhibition led to a decrease in necroptotic signal. In order to study the progression of liver disease and the development of HCC, a murine model of NASH-HCC was developed by our team. In the second part of our work, we focused on the impact of the High-Fat diet (HFD) on the progression of liver disease. Diabetic mice were fed with two HFDs with different composition in lipids, carbohydrates and proteins. Our results showed that the presence of a severe form of NASH associated with immune cells infiltrate, limited HCC onset and expansion. In contrast, moderate NASH without immune infiltrate, led to a faster development and a greater number of liver tumors. Furthermore, we studied the role of RIPK1, a protein involved in survival and in cell death induction, during the progression of NASH. Using a transgenic mouse model whose RIPK1 expression is deleted in liver parenchymal cells (RIPK1LPC-KO), we showed that RIPK1 deletion did not affect NASH development, but could take part in fibrogenesis. This murine model of NASH-HCC could allow, in the future, to study the pathophylogical mechanisms of NASH progression and HCC development, in order to discover and test new therapeutic targets for patients with HCC. It could also be used to understand the lack of immune response when the High-Fat diet is supplemented with carbohydrates. | |||