| Effets régulateurs du ruxolitinib sur l'expression de marqueurs de l'inflammation et de protéines de détoxication des médicaments (Regulatory effetcs of ruxolitinib on the expression of inflammation markers and drug-detoxifying proteins) Febvre-James, Marie - (2019-10-30) / Universite de Rennes 1 - Effets régulateurs du ruxolitinib sur l'expression de marqueurs de l'inflammation et de protéines de détoxication des médicaments
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Fardel, Olivier Discipline : Sciences pharmaceutiques Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : ruxolinitib, inflammation, macrophage, cytokine, hépatocyte, CRP, détoxication
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Résumé : Le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2, est actuellement utilisé pour le traitement des syndromes myéloprolifératifs et montre des propriétés anti-inflammatoires. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de ses effets restent peu élucidés. Au travers de ces travaux, les effets régulateurs du ruxolitinib sur l'expression de marqueurs de l'inflammation et de protéines de détoxication des médicaments ont été évalués in vitro dans différents types cellulaires. Dans les macrophages humains en culture primaire, le ruxolitinib réprime l’expression de cytokines inflammatoires secondairement induites par la signalisation de l’IFNβ, en réponse au LPS. Similairement, le ruxolitinib inhibe l’expression de protéines de la phase aiguë induites dans les hépatocytes humains en culture primaire et la lignée cellulaire HepaRG. Cet inhibiteur réprime notamment l’expression de la CRP secondairement induite par la signalisation IL6, en réponse au LPS. Aussi, il permet de restaurer l’expression et l’activité de protéines hépatique de détoxication des médicaments réprimées par un stimulus inflammatoire. Dans l’ensemble de ces études, le ruxolitinib montre une efficacité à des concentrations atteintes chez les patients. Ces travaux montrent tout d’abord que par ses propriétés anti-inflammatoires retrouvées dans différents modèles, le ruxolitinib pourrait se montrer intéressant pour le traitement d’un large panel de pathologies inflammatoires. De plus, son utilisation en clinique pourrait nécessiter d’adapter les doses de médicaments associés dont le métabolisme est susceptible d’être modulé par une diminution de l’inflammation par cet inhibiteur de JAK. Abstract : Ruxolitinib is a Janus kinase (JAK) 1/2 inhibitor currently used for the treatment of myeloproliferative neoplasms. It shows anti-inflammatory properties, but the involved molecular and cellular mechanisms remain poorly understood. The regulatory effects of ruxolitinib on the expression of inflammatory markers and drug-detoxifying proteins were investigated in different cellular models through these studies. In human macrophages, ruxolitinib represses the expression of inflammatory cytokines secondarily induced by the IFNβ signalling pathway, in response to LPS. Similarly, ruxolitinib inhibits the expression of acute phase proteins induced in human hepatocytes and in the HepaRG cell line. It also notably represses the expression of CRP secondarily induced by the IL6 signalling pathway, in response to LPS. Moreover, ruxolitinib restores the expression and activity of hepatic drug-detoxifying proteins inhibited in inflammatory conditions. In these studies, ruxolitinib is shown to be efficient at concentrations which can be reached in patients. Altogether, these results show that, firstly, as its anti-inflammatory properties are shown throughout different cellular models, ruxolitinib could be interesting for the treatment of various inflammatory pathologies. Also, clinical use could restore hepatic detoxification capacity for patients suffering from inflammatory diseases and therefor require dose adjustments for associated drugs which metabolism could be regulated by inflammation. | |||