| Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées du mélanome : implication du facteur de transcription Aryl hydrocarbon Receptor (Resistant mechanisms of targeted therapies in the treatment of melanoma : implication of the transcription factor Aryl hydrocarbon Receptor) Tardif, Nina - (2019-10-25) / Universite de Rennes 1 - Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées du mélanome : implication du facteur de transcription Aryl hydrocarbon Receptor
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Galibert, Marie-Dominique; Corre, Sébastien Discipline : Cancérologie Laboratoire : IGDR Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Mélanome, Thérapies ciblées, Résistance, Voies de signalisation
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Résumé : Le mélanome est la forme la plus mortelle de cancer cutané. La moitié des patients portent la mutation V600E de la kinase BRAF (BRAFV600E), activant de façon constitutive la voie de signalisation des MAPK impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire. Les inhibiteurs de BRAF (BRAFi) ciblant spécifiquement la kinase mutée engendrent d’excellentes réponses chez les patients. Cette phase de réponse initiale est malheureusement suivie par le développement de mécanismes de résistance systématique conduisant à la rechute des patients. Il est aujourd’hui établi que l’hétérogénéité intratumorale et la plasticité phénotypique, c’est-à-dire la capacité des cellules tumorales à s’adapter au traitement, participent à l’émergence de cellules résistantes conduisant à la rechute. Ici, nous impliquons le facteur de transcription Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) dans la modulation de la sensibilité ou la résistance des cellules de mélanomes aux BRAFi. Ainsi, les BRAFi sont des ligands d’AhR et l’activation non canonique du facteur de transcription par ces molécules permet l’expression d’un programme transcriptomique associé à la sensibilité des cellules aux BRAFi. À l’inverse, l’activation constitutive et canonique du facteur de transcription AhR dans les cellules de mélanome induit l’expression de gènes associés à l’acquisition de la résistance aux BRAFi. AhR participe également à l’acquisition du phénotype invasif/dédifférencié des cellules de mélanomes, associé à l’agressivité et à la résistance aux BRAFi. A l’inverse son inhibition, génétique (CRISPR-Cas9) ou chimique (antagoniste), permet de réengager les cellules vers un programme de sensibilité aux BRAFi. L’utilisation thérapeutique des antagonistes d’AhR tels les flavonoïdes, en combinaison avec les BRAFi, permet de potentialiser l’efficacité du traitement. La phase de réponse au traitement est donc allongée, limitant le développement des mécanismes de résistance in vitro et in vivo. Ainsi, AhR représente une nouvelle cible thérapeutique hautement intéressante. L’inhibition de son activité par l’utilisation d’un antagoniste, en combinaison avec les BRAFi actuellement utilisés, pourrait permettre chez les patients de retarder le développement des résistances et potentiellement la rechute. Abstract : Melanoma is the deadliest form of skin cancer. Half of the patients carry the V600E mutation of the BRAF kinase (BRAFV600E), inducing the constitutive activation of the MAPK pathway modulating cell survival and proliferation. BRAF inhibitors (BRAFi), specifically targeting the mutated kinase, generate impressive responses in patients. These initial responses are unfortunately followed by the systematic development of resistance mechanisms leading to the relapse of patients. Today, it is established that intra-tumor heterogeneity and phenotypic plasticity, meaning the ability of tumor cells to adapt to the treatment, contribute to the emergence of resistant cells leading to the relapse. Here, we involve the transcription factor Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) in the modulation of the sensitive and resistant state of melanoma cells. BRAFi are indeed a new class of AhR ligands, and AhR activation (non-canonical) by BRAFi induces a transcriptomic expression program associated with sensitivity of melanoma cells to BRAFi. Conversely, constitutive and canonical activation of AhR in melanoma cells leads to the expression of genes associated with resistance acquiring. AhR canonical activation also promotes the acquisition of an undifferentiated / invasive phenotype associated with melanoma aggressiveness and resistance to BRAFi. Inhibition of AhR activity, both genetic (CRISPR-Cas9) and chemical (AhR antagonist), allows resistant melanoma cells to switch back to an expression program associated with BRAFi sensitivity. Therapeutic use of AhR antagonists like flavonoids, in combination with the BRAFi, potentializes the efficiency of the treatment. The response phase of the treatment is significantly longer and the development of resistance mechanisms is delayed, both in vitro and in vivo. Thus, AhR transcription factor is a new potent therapeutic target. In patients, inhibition of its activity by the use of an antagonist, in combination with the BRAFi currently used in clinic, could delay the appearance of resistance mechanisms, and potentially avoid the relapse of patients. | |||