| Dipeptides cycliques et dérivés des cyclodextrines : évaluation in vitro de l’activité antibactérienne (Cyclic dipeptides and cyclodextrines derivatives : in vitro evaluation of antibacterial activity) Devaux, Jean-Maxime - (2019-10-28) / Universite de Rennes 1 - Dipeptides cycliques et dérivés des cyclodextrines : évaluation in vitro de l’activité antibactérienne
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Cattoir, Vincent Discipline : Pharmacie Classification : Médecine et santé Mots-clés : Cyclodextrines, dipeptides cycliques, antibiotiques, concentration minimale inhibitrice
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Résumé : L’augmentation de la résistance aux antibiotiques est devenue un problème majeur de santé publique et la découverte de nouveaux médicaments aux propriétés antibactériennes est maintenant un défi majeur de la communauté scientifique. De nombreuses recherches sont ainsi réalisées sur des molécules ciblant les membranes des bactéries. Ce travail s’est intéressé aux propriétés antibactériennes de deux molécules susceptibles d’agir sur les membranes bactériennes : les dérivés des cyclodextrines et les dipeptides cycliques. Pour cela, l’activité in vitro de ces produits a été évaluée à l’aide de différentes méthodologies standardisées sur une collection de souches bactériennes de référence (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae). La détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) a été réalisée par la technique de microdilution en milieu liquide et l’évaluation d’une action synergique des composés testés avec des antibiotiques déjà commercialisés sur le marché (amoxicilline, ceftriaxone, vancomycine et gentamicine) a été réalisée par la technique de l’échiquier ou « checkerboard assay ». Les CMI obtenues pour les différents composés testés étaient toutes supérieures à 256 mg/L, ce qui témoigne d’une absence d’activité antibactérienne. Le « Fractional inhibitory concentration » (FIC) est un index calculé qui indique si deux composés associés entre eux présentent une action synergique, antagoniste ou bien indifférente. La majorité des FIC obtenus avec les molécules étudiées indiquait une association indifférente entre les antibiotiques d’une part et les dipeptides cycliques ou les dérivés des cyclodextrines d’autre part. Ces résultats sont en contradiction avec ceux d’autres études sur le sujet et amènent donc à se poser certaines questions quant au mécanisme d’action supposé de ces molécules sur les membranes bactériennes et à la méthodologie des autres études. Ce travail n’a pas mis en évidence d’activité antibactérienne des dipeptides cycliques et dérivés des cyclodextrines testés mais des études complémentaires pourraient être entreprises pour évaluer d’autres effets sur la physiologie bactérienne (ex. biofilm, adhésion, quorum sensing,…). Abstract : Increasing antibiotic resistance has become a major public health problem and the discovery of new antibacterial drugs is now a major challenge for the scientific community. Many research projects are currently conducted on molecules targeting bacterial membranes. This work focused on two types of compounds that could putatively exhert antibacterial properties through an interaction with bacterial membranes: cyclodextrin derivatives and cyclic dipeptides. For this purpose, the in vitro activity of these products was assessed using different standardised methodologies against a collection of bacterial reference strains (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae) Minimum inhibitory concentrations (MICs) were determined using the broth microdilution method and the evaluation of synergistic action of tested compounds with commercially-available antibiotics (i.e., amoxicillin, ceftriaxone, vancomycin and gentamicin) was performed using the checkerboard assay. MICs obtained for the different tested compounds were all higher than 256 mg/L, indicating a lack of antibacterial activity. Fractional inhibitory concentration (FIC) is a calculated index that indicates whether two compounds associated with each other have synergistic, antagonistic or indifferent action. The majority of FICs obtained with the tested molecules indicated an indifferent association between antibiotics on the one hand and cyclic dipeptides or cyclodextrin derivatives on the other. These results are in contradiction with those published in some previous studies and therefore raise some questions about the supposed mechanism of action of these molecules on bacterial membranes and about the methodology used in other studies. This work has not shown antibacterial activity of cyclodextrin derivatives or cyclic dipeptides tested but further investigation may be undertaken to evaluate other effects on bacterial physiology (biofilm, adhesion, quorum sensing,…). | |||