| Role of RIPK1 in the survival and death of hepatocytes : its involvement in murine hepatitis models (Rôle de RIPK1 dans la survie et la mort des hépatocytes : son implication dans des modèles d'hépatites murines) Farooq, Muhammad - (2019-02-22) / Universite de Rennes 1 Role of RIPK1 in the survival and death of hepatocytes : its involvement in murine hepatitis models
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Langue : Anglais Directeur(s) de thèse: Samson, Michel ; Le Seyec, Jacques Discipline : Microbiologie, virologie, parasitologie Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : mort cellulaire, cytokine, Foie, hépatite
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Résumé : La mort cellulaire joue un rôle central dans le développement et la progression des maladies du foie. Quel qu’en soit l’agent étiologique, il en résulte une destruction des hépatocytes, conduisant à une inflammation et à une prolifération compensatoire. En outre, la disparition continue de cellules peut aboutir au développement d’une fibrose, d’une cirrhose, voire d’un carcinome hépatocellulaire, la 3ème cause de décès par cancer. L'expression ou la sécrétion de ligands de mort, tels que le TNF-α, le FAS L et le TRAIL, par les cellules inflammatoires constitue le principal facteur de la progression des maladies du foie. En aval des récepteurs de ces ligands de mort ou de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP), la protéine kinase 1 interagissant avec le récepteur (RIPK1) influence le destin de la cellule, que ce soit pour survivre ou pour mourir par apoptose dépendante de caspases ou par nécroptose dépendante de RIPK3 / MLKL. Elle pourrait donc constituer une cible thérapeutique potentielle pour réguler le destin des hépatocytes. RIPK1 peut jouer un rôle distinct sur la mort ou la survie, grâce, respectivement, à ses fonctions kinase ou d’échafaudage. Dans cette optique, nous avons déjà montré le rôle protecteur de RIPK1 dans des modèles animaux d'hépatite aiguë induite par la ConA et le LPS. Au cours de mon travail de thèse, l'objectif était d'évaluer le rôle de RIPK1 dans des modèles murins d’hépatites aiguës (hépatite virale fulminante, dommages au foie induits par le CCl4 ou l'acétaminophène [APAP]) et d'hépatites chroniques (régime à haute teneur en gras et en cholestérol [HFHCD]). Nos résultats ont démontré que RIPK1 protège les hépatocytes du TNF-α sécrété par les macrophages au cours de l'hépatite fulminante induite par le virus MHV3. Ces données révèlent les risques potentiels d'aggravation d'une infection par le VHB chez les personnes atteintes de polymorphisme ou de mutations amorphes homozygotes déjà décrites pour le gène RIPK1. En outre, nous avons établi que RIPK1 dans les cellules parenchymateuses du foie n’influence pas les lésions hépatiques induites par l’APAP chez la souris. L'inhibition supplémentaire de l'activité kinase de RIPK1 chez les souris Ripk1LPC-KO n'a pas limitée les dommages hépatiques, révélant que l'activité kinase de la RIPK1 dans les cellules hépatiques non-parenchymateuses ne contribue pas aux lésions hépatiques induites par l’APAP. Sinon, nous avons démontré que RIPK1 dans les cellules parenchymateuses du foie préserve partiellement le foie des lésions induites par le CC14, lésions ne dépendant pas du TNF-α. Enfin, nous avons montré que RIPK1 dans les cellules parenchymateuses hépatiques avait tendance à limiter le développement de la fibrose induite par HFHCD dans la NASH murine et qu'une intervention alimentaire pouvait améliorer la fibrose hépatique chez la souris atteinte de NASH. Quant au rôle de l'activité kinase de la RIPK1 dans la NASH, elle reste à être explorée pour évaluer son intérêt thérapeutique. Abstract : Cell death plays central role in the development and progression of liver diseases. Irrespective of the etiological agents, it results in hepatocyte destruction, leading to inflammation and compensatory proliferation. In addition, the persistent cell demise can lead into fibrosis and ultimately hepatocellular carcinoma, the 3rd leading cause of cancer related death. Expression or release of death ligands, such as TNF-α, FAS L and TRAIL, by inflammatory cells remains the key players in the progression of liver diseases. Downstream of death ligand receptors or PAMPs, receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1) influences the fate of cell, whether to survive or to die by caspase-dependent apoptosis or by RIPK3/MLKL-dependent necroptosis and could therefore be potential targets in regulating cell death. RIPK1 can have distinct pro-death or pro-survival role, regulated by its kinase or scaffolding functions, respectively. In line with this, we have already shown the protective role of RIPK1 in animal models of acute hepatitis induced by ConA, LPS. In my PhD work, the objective was to assess the role of RIPK1 in animal models of acute (fulminant viral hepatitis, CCl4 and acetaminophen [APAP] induced liver damage) and chronic hepatitis (High Fat High Cholesterol diet [HFHCD]-induced NASH). Our results demonstrated that RIPK1 protects hepatocytes from TNF-α secreted from macrophages during viral induced fulminant hepatitis. These data emphasize the potential worsening risks of an HBV infection in people with polymorphism or homozygous amorphic mutations already described for the RIPK1 gene. Besides, we established that RIPK1 in liver parenchymal cells does not influence APAP-induced liver injury in mice. Additional inhibition of RIPK1 kinase activity in Ripk1LPC-KO mice did not improve hepatic damage, revealing that RIPK1 kinase activity in liver non-parenchymal cells does not contribute to APAP-induced liver injury. Otherwise, we demonstrated that RIPK1 of liver parenchymal cells partly preserves the liver from CCl4-induced damage, lesions that do not depend on TNF-α . Finally, we showed that RIPK1 in liver parenchymal cells has a tendency to protect from HFHCD-induced fibrosis in murine NASH and that dietary intervention can improve liver fibrosis in mice with NASH. As for the role of RIPK1-kinase activity in NASH, it remains to be explored to evaluate its therapeutic interest. | |||