| Récepteurs purinergiques : nouvelles cibles de médicaments anti-inflammatoires dans les pathologies liées à l’éthanol ? (Purinergic receptors: new target for anti-inflammatory drugs in ethanol-related pathologies ?) Le Daré, Brendan - (2018-11-16) / Universite de Rennes 1 - Récepteurs purinergiques : nouvelles cibles de médicaments anti-inflammatoires dans les pathologies liées à l’éthanol ?
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Gicquel, Thomas Discipline : Pharmacie Classification : Médecine et santé Mots-clés : Ethanol , inflammasome NLRP3 , récepteurs purinergiques , P2X7R , macrophages , inflammation , acide urique
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Résumé : La consommation d'alcool est considérée comme la troisième cause de décès aux États-Unis. Cependant, en plus de sa toxicité directe, l’éthanol possède deux effets distincts sur le système immunitaire : il inhibe l’inflammasome NLRP3 lors d’une courte exposition tandis qu’une exposition prolongée active cet inflammasome. L’inflammasome NLRP3 est un complexe de l’immunité innée, permettant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires tels que l’Interleukine 1β et l’interleukine 18, en réponse à des motifs de pathogènes ou des signaux de danger. Les récepteurs purinergiques (notamment le récepteur P2X7) sont des récepteurs aux nucléotides extracellulaires, pouvant activer l'inflammasome NLRP3 et sont impliqués dans de nombreuses maladies liées à l'éthanol (telles que la goutte, la fibrose pulmonaire, la stéatohépatite alcoolique et certains cancers). Dans ce contexte, notre équipe a émis l’hypothèse que l’éthanol pouvait réguler les récepteurs purinergiques et moduler ainsi l’activité de l’inflammasome NLRP3. Dans des expériences sur des macrophages dérivés de monocytes humains, nous avons constaté que la sécrétion d'interleukine 1β était inhibée après 7 heures d'exposition (mais pas 48 heures d'exposition) à l'éthanol. La disparition de l'effet inhibiteur de l'éthanol sur la sécrétion d'IL-1β après 48 h n'était pas médiée par une augmentation de la production des interleukines (IL-1α, IL-6 et IL-1β) ou des composants de l’inflammasome (protéine NLRP3, ASC et Caspase 1). Par ailleurs, l’éthanol induisait l’expression protéique du récepteur P2X7. Les résultats des expériences suggèrent que l'éthanol induirait l'activation de l'inflammasome NLRP3 en régulant positivement le récepteur P2X7. Cette observation pourrait représenter un nouveau mécanisme d'inflammation dans les maladies liées à l'éthanol, et positionnerait ainsi les récepteurs purinergiques comme nouvelle cible des médicaments anti-inflammatoires dans ces pathologies. Abstract : Alcohol consumption is considered to be the third leading cause of death in the United States. However, in addition to its direct toxicity, ethanol has two contrasting effects on the immune system: the NLRP3 inflammasome is inhibited by a short ethanol exposure but activated by a prolonged ethanol exposure. The NLRP3 inflammasome is an innate immunity complex, allowing the secretion of pro-inflammatory cytokines such as Interleukin 1β and Interleukin 18, in response to pathogen patterns or danger signals. Purinergic receptors (notably the P2X7 receptor) are extracellular nucleotide receptors that can activate the NLRP3 inflammasome and are involved in many ethanol-related diseases (such as gout, pulmonary fibrosis, alcoholic steatohepatitis and certain cancers). In this context, our team hypothesized that ethanol could regulate the purinergic receptors and thus modulate the activity of the NLRP3 inflammasome. In experiments on human monocyte-derived macrophages, we found that the secretion of interleukin 1β was inhibited after 7 hours of exposure (but not 48 hours of exposure) to ethanol. The disappearance of the inhibitory effect of ethanol on IL-1β secretion after 48 h was not mediated by an increase in the production of interleukins (IL-1α, IL-6 and IL-1β) or components of the inflammasome (NLRP3 protein, ASC and Caspase 1). In addition, ethanol induced the protein expression of the P2X7 receptor. The results of the experiments suggest that ethanol induces NLRP3 inflammasome activation by upregulating the P2X7 receptor. This observation might have revealed a new mechanism for inflammation in ethanol-related diseases, and thus emphasize purinergic receptors as a new target of anti-inflammatory drugs in these pathologies. | |||