| Impact de la biologie moléculaire dans la prise en charge de la Leucémie Lymphoïde Chronique en pratique clinique quotidienne - Expérience du réseau BREHAT (Impact of next generation sequencing in daily practice for Chronic Lymphocytic Leukemia managing - the BREHAT experience) Ganard, Michel - (2018-10-11) / Universite de Rennes 1 - Impact de la biologie moléculaire dans la prise en charge de la Leucémie Lymphoïde Chronique en pratique clinique quotidienne - Expérience du réseau BREHAT
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Pastoret, Cédric Discipline : Diplôme d'état de docteur en médecine Classification : Médecine et santé Mots-clés : Facteurs pronostiques, Leucémie Lymphoide Chronique, LLC, Séquençage haut débit nouvelle génération, NGS, TP53, ATM, pratique clinique quotidienne
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Résumé : Introduction : Les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) présentent une évolution extrêmement hétérogène. La multiplication des facteurs pronostiques disponibles complique leur usage en pratique clinique quotidienne. La dernière classification OMS des hémopathies malignes souligne l’importance de la recherche des mutations TP53, NOTCH1, SF3B1, ATM et BIRC3 pour une caractérisation optimale des patients. Nous avons donc effectué une revue des prescriptions sur 4,5 ans d’expérience d’un panel ciblé en NGS (séquençage de nouvelle génération) incluant ces différents gènes, afin d’évaluer l’impact de l’implémentation du NGS en pratique clinique en vie réelle. Résultats : Ce travail rétrospectif a inclu 268 patients du 01/01/2013 au 31/05/2017. Cinquante-quatre pourcents de la cohorte avait au moins une mutation mise en évidence par le NGS. Vingt-sept patients (10,0%) possédaient une mutation de TP53 sans délétion 17p associée, parmi lesquels 12 possédaient une mutation uniquement sous clonale. L’anomalie de la voie TP53 possédait un impact pronostique sur la réponse thérapeutique avec 50,0% de réponses globales en 1ère ligne versus 72,3% (p=0.003) en absence de l’anomalie et sur la survie globale avec une survie à 2 ans de 74,5% versus 97,6% (p=0.003). En intégrant les délétions 11q et mutations d’ATM, l’altération de la voie ATM était l’anomalie conférant un pronostic péjoratif la plus fréquente de notre cohorte (23,9%) dont 29 patients (10,8%) possédant une mutation d’ATM sans délétion 11q associée. L’altération de la voie ATM possédait un impact pronostique fort sur la survie sans traitement avec un temps médian jusqu’à premier traitement de 2,4 ans versus 6,1 ans (p=0.004) en l’absence de l’altération, ainsi que sur la survie sans récidive avec un temps médian jusqu’à récidive de 2 ans versus non atteint (p=0.003) sans amélioration significative retrouvée en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la voie du BCR dans ce sous-groupe. Les autres mutations étudiées ne semblaient pas revêtir de caractère pronostique fort. Conclusion: Le NGS s’impose comme l’outil idéal pour la caractérisation du profil mutationnel des patients atteints de LLC en pratique clinique quotidienne. Son intérêt transparaît directement pour la détection des mutations clonales et sous-clonales de TP53. Il complète la recherche d’une délétion 11q par la mise en évidence des mutations d’ATM, fréquentes et semblant conférer aux patients une évolution clinico-biologique plus rapide avec des rechutes plus précoces, justifiant d’une surveillance accrue en l’attente de recommandations spécifiques de prise en charge et l’apparition de nouvelles thérapies ciblées. Abstract : | |||